Właściwości farmakodynamiczne darunawiru

Darunawir należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, a dokładniej do inhibitorów proteazy HIV. Zgodnie z klasyfikacją anatomiczno-terapeutyczno-chemiczną (ATC) przypisano mu kod J05AE10.¹

Mechanizm działania

Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 ze stałą dysocjacji KD = 4,5 x 10¹²M. Jego działanie polega na wybiórczym hamowaniu rozszczepienia zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem. Poprzez ten mechanizm darunawir zapobiega tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.²

Działanie przeciwwirusowe in vitro

W warunkach laboratoryjnych darunawir wykazuje wysoką aktywność przeciwwirusową zarówno wobec laboratoryjnych szczepów, jak i klinicznych izolatów HIV-1 oraz laboratoryjnych szczepów HIV-2. Badania prowadzono na ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach. Mediana wartości średniego stężenia skutecznego (EC50) mieściła się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml).³

Darunawir wykazuje także szerokie spektrum działania przeciwwirusowego in vitro przeciwko różnorodnym izolatom HIV-1, w tym zarówno z grupy M (A, B, C, D, E, F, G) jak i grupy O. Mediana wartości EC50 dla tych szczepów mieści się w zakresie od <0,1 do 4,3 nM. Co istotne, wartości EC50 są znacząco niższe od 50% wartości cytotoksycznego stężenia dla komórek, które wynosi od 87 μM do >100 μM, co wskazuje na wysoki indeks selektywności.⁴

Rozwój oporności

Badania in vitro nad selekcją opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego wykazały, że proces ten jest znacząco wydłużony w czasie (ponad 3 lata). Wyizolowane w tych badaniach wirusy nie były zdolne do namnażania się w obecności darunawiru w stężeniach przekraczających 400 nM. Szczepy wirusa wykazujące zmniejszoną wrażliwość na darunawir (zakres 23-50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Jednak nie ustalono jednoznacznie, czy te mutacje były bezpośrednią przyczyną zmniejszonej wrażliwości na darunawir.⁵

Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badania TITAN, analiza zbiorcza POWER 1, 2 i 3 oraz badania DUET 1 i 2) dostarczyły istotnych informacji na temat oporności. Zaobserwowano, że odpowiedź wirologiczna na leczenie darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru była zmniejszona, gdy pacjenci przed rozpoczęciem terapii mieli 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) lub gdy takie mutacje rozwinęły się w trakcie leczenia.⁶

Ustalono, że zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC) EC50 darunawiru koreluje ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 zachowują pełną wrażliwość na darunawir, natomiast izolaty z FC w przedziale >10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość. Izolaty z FC >40 są klasyfikowane jako w pełni oporne.⁷

Co istotne, w przypadku niepowodzeń wirologicznych u pacjentów stosujących darunawir z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, wirusy, które przed leczeniem wykazywały wrażliwość na typranawir, w większości przypadków pozostawały wrażliwe na ten lek również po leczeniu darunawirem.⁸

Należy podkreślić, że rozwój oporności na darunawir występuje najrzadziej u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, którzy po raz pierwszy otrzymują darunawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.⁹

Rozwój mutacji proteazy HIV-1

Analiza danych klinicznych z badań ARTEMIS, ODIN i TITAN pozwoliła określić częstość rozwoju mutacji proteazy HIV-1 oraz utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne. Wyniki pokazują niską częstość rozwoju oporności u pacjentów leczonych darunawirem.¹⁰

Również u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej ART, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z kobicystatem raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, oraz u pacjentów wcześniej leczonych ART, ale bez mutacji RAM, którzy otrzymywali darunawir z kobicystatem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, stwierdzono bardzo niską częstość rozwoju opornego wirusa HIV-1.¹¹

Oporność krzyżowa

Badania nad opornością krzyżową wykazały, że dla 90% z 3309 izolatów klinicznych opornych na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i/lub typranawir, wartość FC darunawiru była niższa niż 10. Świadczy to o tym, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy zachowują wrażliwość na darunawir.¹²

Co ważne, wśród wirologicznych niepowodzeń w badaniu ARTEMIS nie zaobserwowano oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Podobnie, wśród niepowodzeń wirologicznych w badaniu GS-US-216-130 również nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.¹³

Wyniki badań klinicznych

Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru

Efektywność kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru została potwierdzona w badaniu fazy I u zdrowych osób. Uczestnicy otrzymywali darunawir w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce 150 mg lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę. Parametry farmakokinetyczne darunawiru w stanie stacjonarnym były porównywalne przy wzmocnieniu zarówno kobicystatem, jak i rytonawirem.¹⁴

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg

Badanie GS-US-216-130 było jednoramiennym, otwartym badaniem fazy III, które oceniało farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z kobicystatem u 313 dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1. W badaniu uczestniczyło 295 pacjentów wcześniej nieleczonych oraz 18 pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii. Wszyscy uczestnicy otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę oraz wybrany przez badacza schemat podstawowy zawierający 2 czynne leki z grupy NRTI.¹⁵

Do badania kwalifikowano pacjentów z zakażeniem HIV-1, których genotyp podczas skriningu nie wykazywał mutacji RAM na darunawir, a miano HIV-1 RNA wynosiło ≥ 1000 kopii/ml.¹⁶

Powyższa tabela przedstawia dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216-130. Wyniki wskazują na wysoką skuteczność terapii u pacjentów wcześniej nieleczonych (83,1% osiągnęło HIV-1 RNA <50 kopii/ml) oraz umiarkowaną skuteczność u pacjentów wcześniej leczonych (44,4% osiągnęło HIV-1 RNA <50 kopii/ml).¹⁷

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem u pacjentów wcześniej nieleczonych

Badanie ARTEMIS było randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem III fazy, które przez 192 tygodnie porównywało skuteczność darunawiru z rytonawirem (800/100 mg raz na dobę) z lopinawirem z rytonawirem (800/200 mg na dobę, podawanymi w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę) u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy nie byli wcześniej leczeni przeciwretrowirusowo. Oba ramiona badania stosowały ten sam schemat podstawowy składający się z fumaranu dizoproksylu tenofowiru (300 mg raz na dobę) i emtrycytabiny (200 mg raz na dobę).¹⁸

Analiza wyników po 48 i 96 tygodniach wykazała wyższą skuteczność darunawiru z rytonawirem w porównaniu do lopinawiru z rytonawirem. Po 48 tygodniach w grupie otrzymującej darunawir z rytonawirem 83,7% pacjentów osiągnęło miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml, podczas gdy w grupie lopinawiru z rytonawirem odsetek ten wyniósł 78,3%. Różnica była jeszcze bardziej wyraźna po 96 tygodniach (odpowiednio 79,0% vs 70,8%).¹⁹

Szczególnie istotne różnice na korzyść darunawiru z rytonawirem obserwowano u pacjentów z wysoką wyjściową wiremią HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml oraz z niską wyjściową liczbą komórek CD4+ <200. W tych podgrupach pacjentów po 96 tygodniach leczenia darunawirem z rytonawirem odpowiednio 76,1% i 78,7% pacjentów osiągnęło miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml, podczas gdy w grupie lopinawiru z rytonawirem odpowiednie odsetki wynosiły 62,5% i 64,9%.²⁰

Co ważne, skuteczność nie gorszą od komparatora (non-inferiority) dla darunawiru z rytonawirem wykazano zarówno dla populacji ITT (Intent-To-Treat) jak i OP (On Protocol) w analizie w 48. tygodniu, a wyniki te zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni i utrzymywały się do 192 tygodni leczenia.²¹

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii

Badanie ODIN było randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym darunawir z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę z darunawirem z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy byli wcześniej leczeni przeciwretrowirusowo. Do badania kwalifikowano pacjentów, u których przesiewowe badanie genotypowania nie wykazało mutacji RAM dla darunawiru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz miano HIV-1 RNA wynosiło >1000 kopii/ml. Oba ramiona stosowały schemat OBR (Optimized Background Regimen) składający się z co najmniej 2 leków NRTI.²²

Wyniki po 48 tygodniach leczenia wykazały, że odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA <50 kopii/ml była porównywalna dla obu schematów dawkowania. W grupie otrzymującej darunawir z rytonawirem raz na dobę odpowiedź wirologiczną osiągnęło 72,1% pacjentów, a w grupie otrzymującej darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę 70,9% pacjentów.²³

Należy jednak podkreślić, że nie zaleca się stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji związanych z opornością na darunawir (DRV-RAM) lub wiremia HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ <100 x 10⁶/l.²⁴

Skuteczność u młodzieży

Badanie DIONE było otwartym badaniem fazy II oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z rytonawirem u 12 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, którzy nie byli wcześniej leczeni przeciwretrowirusowo. Pacjenci otrzymywali darunawir z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.²⁵

Wyniki po 48 tygodniach były bardzo obiecujące – 83,3% (10 z 12) pacjentów osiągnęło miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml, co świadczy o wysokiej skuteczności darunawiru z rytonawirem w tej grupie wiekowej.²⁶

Dodatkowo w otwartym badaniu fazy II/III GS-US-216-0128 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania oraz farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg w skojarzeniu z co najmniej 2 lekami NRTI u 7 zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej nastolatków z supresją wirusologiczną, ważących co najmniej 40 kg. Pacjenci przyjmowali początkowo stabilny schemat przeciwretrowirusowy (przez co najmniej 3 miesiące) zawierający darunawir z rytonawirem w skojarzeniu z 2 NRTI. Następnie zmieniono rytonawir na kobicystat (150 mg raz na dobę) i kontynuowano podawanie darunawiru oraz 2 NRTI. Wyniki po 48 tygodniach wykazały, że u 85,7% (6 z 7) pacjentów utrzymano supresję wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml).²⁷

Ciąża i połóg

Przeprowadzono badanie kliniczne oceniające darunawir z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) w drugim i trzecim trymestrze oraz po porodzie. Wyniki wykazały, że odpowiedź wirologiczna utrzymywała się na satysfakcjonującym poziomie przez cały okres badania w obu grupach.²⁸

Co szczególnie istotne, nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet, które stosowały leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Ponadto nie zaobserwowano nowych istotnych klinicznie problemów dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u osób zakażonych HIV-1.²⁹