Interakcje leku
Darunavir Zentiva 800 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Darunawir wykazuje różne profile interakcji w zależności od zastosowanego wzmacniacza farmakokinetycznego – rytonawiru lub kobicystatu. Z tego powodu zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania darunawiru z innymi produktami leczniczymi mogą być różne w zależności od tego, który wzmacniacz jest stosowany. Należy zachować szczególną ostrożność podczas zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat i odwrotnie ¹.

Mechanizmy interakcji lekowych darunawiru

Zrozumienie mechanizmów interakcji darunawiru jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania tego leku u pacjentów przyjmujących terapię skojarzoną:

Darunawir wzmocniony rytonawirem – podanie doustne darunawiru w dawce 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę powoduje około 14-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Dlatego darunawir powinien być stosowany wyłącznie z odpowiednim wzmacniaczem farmakokinetycznym ².

Darunawir wzmocniony kobicystatem – kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia właściwości farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru. Jednak w przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 ³.

Wpływ na enzymy metaboliczne i transportery

Darunawir i jego wzmacniacze farmakokinetyczne oddziałują z różnymi enzymami metabolicznymi i transporterami, co jest podstawą wielu interakcji lekowych:

• Hamowanie CYP3A: Zarówno darunawir jak i rytonawir oraz kobicystat są inhibitorami CYP3A, co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na leki metabolizowane przez ten enzym
• Hamowanie CYP2D6: Darunawir z rytonawirem hamuje aktywność CYP2D6, co może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten enzym
• Hamowanie P-glikoproteiny (P-gp): Rytonawir hamuje transportery P-gp, OATP1B1 oraz OATP1B3, co może wpływać na farmakokinetykę substratów tych transporterów
• Wpływ na CYP2C9 i CYP2C19: Badania wykazały, że darunawir z rytonawirem może zwiększać aktywność CYP2C9 i CYP2C19

Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem i leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6 może powodować zwiększenie stężenia tych leków, co może nasilić i przedłużyć ich działanie terapeutyczne lub działania niepożądane ⁴.

Interakcje z alkoholem

Chociaż brak jest bezpośrednich badań dotyczących interakcji darunawiru z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne ryzyko takiego połączenia:

• Hepatotoksyczność: Zarówno darunawir jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Łączne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby, takimi jak przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C
• Interakcje metaboliczne: Alkohol jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe, w tym CYP2E1, ale może również wpływać na aktywność CYP3A. Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem silnie hamuje CYP3A, jednak złożony wpływ jednoczesnego stosowania alkoholu i darunawiru na metabolizm wątrobowy nie został dokładnie zbadany
• Działania niepożądane ze strony OUN: Alkohol może nasilać niektóre neurologiczne działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas terapii antyretrowirusowej
• Wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych: Spożywanie alkoholu może negatywnie wpływać na przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków antyretrowirusowych, co może prowadzić do niepowodzenia terapii i rozwoju oporności

Z uwagi na powyższe, pacjentom przyjmującym darunawir zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję. W przypadku okazjonalnego spożycia alkoholu, należy poinformować pacjenta o potencjalnym ryzyku oraz konieczności monitorowania objawów ze strony wątroby.

Szczegółowe interakcje lekowe

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir

Induktory CYP3A: Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i jego wzmacniacza, co może skutkować zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności ⁵.

Przykłady induktorów CYP3A, które są przeciwwskazane do stosowania z darunawirem to:

• Ryfampicyna
• Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)
• Lopinawir

Inhibitory CYP3A: Jednoczesne podawanie darunawiru i jego wzmacniacza z innymi produktami leczniczymi które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i wzmacniacza, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu ⁶.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4, jak:

• Indynawir
• Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. klotrymazol)

Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir

Darunawir z rytonawirem są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru z rytonawirem i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez te enzymy lub transportowanych przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane ⁷.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno stosować z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski indeks terapeutyczny) ⁸.

Tabela interakcji z innymi produktami leczniczymi

Poniższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje lekowe darunawiru (wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem) z innymi lekami, poziom ich istotności klinicznej oraz zalecane postępowanie.

Interakcje z lekami przeciwgruźliczymi

Szczególnej uwagi wymagają interakcje darunawiru z lekami stosowanymi w leczeniu gruźlicy ze względu na częste współwystępowanie zakażenia HIV i gruźlicy:

• Ryfampicyna – silny induktor CYP3A, powoduje znaczne obniżenie stężenia darunawiru, co może prowadzić do utraty skuteczności przeciwwirusowej i rozwoju oporności. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ⁹.
• Ryfabutyna – również induktor CYP3A, ale słabszy niż ryfampicyna. Przy jednoczesnym stosowaniu z darunawirem wzmocnionym rytonawirem, zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% w stosunku do standardowej dawki 300 mg/dobę (tj. 150 mg co drugą dobę) oraz ścisłe monitorowanie działań niepożądanych ryfabutyny ¹⁰.

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi działającymi na HCV

W przypadku pacjentów z koinfekcją HIV/HCV, istnieją istotne interakcje między darunawirem a niektórymi bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HCV:

• Elbaswir z grazoprewirem – wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na grazoprewir poprzez hamowanie CYP3A i OATP1B. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane ¹¹.
• Glekaprewir z pibrentaswirem – wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na te leki poprzez hamowanie P-gp, BCRP i/lub OATP1B1/3. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane ¹².

Najważniejsze przeciwwskazane interakcje darunawiru

Poniżej wymieniono najważniejsze leki, których jednoczesne stosowanie z darunawirem wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem jest przeciwwskazane:

• Induktory CYP3A: ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny
• Inhibitory proteazy HIV: lopinawir/rytonawir
• Leki przeciwpsychotyczne: kwetiapina, lurazydon, pimozyd, sertindol
• Leki przeciwzakrzepowe: dabigatran, tikagrelol
• Statyny: lowastatyna, symwastatyna
• Leki przeciwwirusowe HCV: elbaswir/grazoprewir
• Leki przeciwarytmiczne: amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna
• Leki nasenne: midazolam (doustnie), triazolam
• Leki przeciwwymiotne: domperydon
• Antagoniści receptorów opioidowych: naloksegol

Dodatkowo, darunawir wzmacniany kobicystatem nie powinien być stosowany z:

• Silnymi induktorami CYP3A (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina)
• Innymi lekami przeciwretrowirusowymi wymagającymi wzmocnienia farmakokinetycznego

W przypadku konieczności stosowania darunawiru z lekami wchodzącymi w interakcje, ale nie przeciwwskazanymi, należy ściśle monitorować skuteczność i bezpieczeństwo terapii oraz w razie potrzeby dostosować dawkowanie ¹³.