Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Darunavir Zentiva

Podczas leczenia lekiem Darunavir Zentiva 800 mg należy zwrócić uwagę na szereg specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które mają kluczowe znaczenie dla skuteczności terapii oraz bezpieczeństwa pacjenta. Pomimo że skuteczna supresja wirusa dzięki terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można całkowicie wykluczyć resztkowego ryzyka. W związku z tym należy przestrzegać krajowych wytycznych dotyczących profilaktyki zakażeń HIV.¹

Stosowanie darunawiru z wzmacniaczami farmakokinetycznymi

Darunawir o mocy 800 mg należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru, co poprawia jego właściwości farmakokinetyczne. Lek powinien być podawany w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Przed rozpoczęciem terapii darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru.²

Zwiększanie dawki rytonawiru powyżej zalecanej w punkcie 4.2 nie wpływa istotnie na stężenie darunawiru i nie jest rekomendowane. Należy pamiętać, że darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1 w sposób zależny od stężenia. Istnieje teoretyczna możliwość wypierania innych leków z wiązań z tym białkiem.³

Przeciwwskazania do dawkowania raz na dobę

U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej nie należy stosować dawkowania raz na dobę darunawiru z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w następujących przypadkach:

• obecność jednej lub więcej mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM)
• wiremia HIV-1 RNA wynosząca ≥100 000 kopii/ml
• liczba komórek CD4+ poniżej 100 x 10⁶/l

Należy zaznaczyć, że dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci poniżej 3 roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.⁵

Stosowanie w okresie ciąży

W czasie ciąży Darunavir Zentiva z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować szczególną ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir.⁶

Leczenie darunawirem w dawce 800 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg przyjmowanymi raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkuje znacznym zmniejszeniem ekspozycji na darunawir – stężenia Cmin mogą być zredukowane nawet o 90%. Zmniejszenie stężenia kobicystatu prowadzi do niewystarczającego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru, co może skutkować niepowodzeniem wirusologicznym i zwiększać ryzyko transmisji zakażenia HIV z matki na dziecko.⁷

Z powyższych powodów nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży. U kobiet, które zaszły w ciążę podczas terapii darunawirem z kobicystatem, należy dokonać zmiany schematu leczenia. Alternatywnie można rozważyć zastosowanie produktu Darunavir Zentiva z małą dawką rytonawiru.⁸

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów powyżej 65 roku życia, należy zachować ostrożność w leczeniu osób w tej grupie wiekowej. W populacji geriatrycznej częściej występuje zmniejszona czynność wątroby, choroby współistniejące oraz konieczność stosowania innych rodzajów terapii, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.⁹

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem u 0,4% pacjentów obserwowano ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i/lub zwiększenie aktywności aminotransferaz. Rzadziej (u <0,1% pacjentów) stwierdzano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) oraz zespół Stevensa-Johnsona.¹⁰

Po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru.¹¹

Objawy ciężkich reakcji skórnych mogą obejmować:

• ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką
• ogólne złe samopoczucie
• zmęczenie
• bóle mięśni lub stawów
• pęcherze
• zmiany patologiczne w jamie ustnej
• zapalenie spojówek
• zapalenie wątroby
• eozynofilię

¹²

Należy zwrócić uwagę, że wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem i raltegrawir w porównaniu do pacjentów leczonych darunawirem z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru.¹³

Ze względu na zawartość grupy sulfonamidowej w cząsteczce darunawiru, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.¹⁴

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki polekowego zapalenia wątroby (w tym ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię przeciwretrowirusową skojarzoną z zastosowaniem tych leków.¹⁵

U pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, ryzyko zaburzeń czynności wątroby, obejmujących ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane, jest zwiększone. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.¹⁶

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie terapii. Zaleca się zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia, u pacjentów z:

• współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby
• marskością wątroby
• zwiększoną aktywnością transaminaz przed leczeniem

¹⁷

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia istniejących zaburzeń czynności wątroby u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Niepokojące objawy obejmują:

• istotne klinicznie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• zmęczenie
• jadłowstręt
• nudności
• żółtaczkę
• ciemne zabarwienie moczu
• tkliwość wątroby
• powiększenie wątroby

¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby nie zostały określone, dlatego podawanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Zarówno darunawir, jak i rytonawir, w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, dlatego mało prawdopodobne jest usunięcie znaczących ilości tych leków podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.²⁰

Istotne jest, że nie przeprowadzono badań kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić jednoznacznych zaleceń dotyczących stosowania darunawiru z kobicystatem w tej grupie pacjentów.²¹

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny poprzez hamowanie jej wydzielania w kanalikach nerkowych. Należy uwzględnić ten fakt przy podawaniu darunawiru z kobicystatem pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się do dostosowania dawek jednocześnie stosowanych leków.²²

Aktualne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowir dizoproksyl bez kobicystatu.²³

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI) obserwowano zwiększoną częstość krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych. W niektórych przypadkach pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane po przerwaniu. Postuluje się związek przyczynowy, choć mechanizm działania nie został wyjaśniony. Z tego względu pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas terapii darunawirem.²⁴

Działania niepożądane metaboliczne i kostne

Zmiany masy ciała i parametrów metabolicznych

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W przypadku lipidów istnieją dowody na związek zmian ze stosowanym leczeniem, natomiast w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym lekiem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV, a zaburzenia gospodarki lipidowej leczyć w sposób klinicznie właściwy.²⁵

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długotrwałą ekspozycją na złożoną terapię przeciwretrowirusową (CART). Za czynniki ryzyka uznaje się m.in.:

• leczenie kortykosteroidami
• spożywanie alkoholu
• stan głębokiej immunosupresji
• podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI)

Pacjenci powinni zwrócić się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁶

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, prowadzącego do poważnych zaburzeń klinicznych lub nasilenia objawów. Takie reakcje typowo obserwuje się w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu leczenia CART.²⁷

Przykłady typowych zakażeń oportunistycznych w przebiegu reaktywacji immunologicznej:

• cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia wywołane prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (dawniej Pneumocystis carinii)

W badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano również reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.²⁸

W przebiegu reaktywacji immunologicznej obserwowano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest zmienny – mogą one pojawić się nawet wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²⁹

Interakcje z produktami leczniczymi

Profil interakcji darunawiru różni się w zależności od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem:³⁰

Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję enzymu CYP3A, dlatego:

• przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i silnych induktorów CYP3A
• nie zaleca się jednoczesnego stosowania słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A

³¹

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem lub darunawiru z kobicystatem oraz z następującymi lekami jest przeciwwskazane:

• lopinawir/rytonawir
• ryfampicyna
• produkty roślinne zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)

³²

W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie wywiera działania indukującego na enzymy czy białka transportowe. Należy zachować ostrożność w przypadku zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, szczególnie przez pierwsze dwa tygodnie leczenia, jeśli dawki jednocześnie stosowanych leków były wcześniej dostosowywane. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku.³³

Skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym (Cmin) darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem, należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (a nie dawkowanie raz na dobę).³⁴

Odnotowano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp). Należy unikać takiego skojarzenia.³⁵

Informacje o substancjach pomocniczych

Lek Darunavir Zentiva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu. Tabletki powlekane produktu zawierają czerwień koszenilową (E 124), która może powodować reakcje alergiczne u osób wrażliwych.³⁶