Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem zostały ocenione zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z zakażeniem HIV-1. Istotną obserwacją jest zwiększona ekspozycja na darunawir u osób zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi. Zjawisko to można wyjaśnić wyższym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) u pacjentów z HIV-1, co prowadzi do większego wiązania darunawiru z białkami osocza, a w konsekwencji do wyższych stężeń leku we krwi.¹

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje aktywność CYP3A, co znacząco zwiększa stężenie darunawiru w osoczu.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru osiągane jest zazwyczaj w czasie 2,5-4,0 godzin. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%, natomiast wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Rytonawir powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.³

Względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa, gdy lek podawany jest na czczo w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Z tego powodu tabletki Darunavir Accord powinny być przyjmowane razem z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.⁴

Dystrybucja

Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁵

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP, prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Badania z użyciem znakowanego izotopem 14C darunawiru wykazały, że po podaniu zdrowym ochotnikom darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (400 mg ze 100 mg) większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, z których każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.⁶

Eliminacja

Po podaniu darunawiru znakowanego 14C w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg, około 79,5% i 13,9% podanej dawki znakowanego darunawiru wykrywa się odpowiednio w kale i w moczu. Niezmieniony darunawir stanowi około 41,2% i 7,7% podanej dawki wykrywanej w kale i w moczu. Końcowy okres półtrwania darunawiru wynosi około 15 godzin po podaniu razem z rytonawirem.⁷

Klirens po podaniu dożylnym samego darunawiru (150 mg) i podaniu razem z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę przeprowadzono w grupie 74 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu. Wyniki wykazały, że dawki darunawiru z rytonawirem obliczone na podstawie masy ciała pacjenta prowadziły do osiągnięcia ekspozycji na darunawir porównywalnej z tą obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.⁹

Podobne badania przeprowadzono w grupie 14 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 15 kg do <20 kg, również poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu. Również w tej grupie osiągnięto dostępność biologiczną darunawiru porównywalną z tą obserwowaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do 10

W grupie 12 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, farmakokinetyka darunawiru podawanego raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem (800 mg ze 100 mg) wykazała, że ekspozycja na darunawir jest porównywalna do uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego ten schemat dawkowania może być stosowany u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/mL i liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że po darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ekspozycja na darunawir jest porównywalna do uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi 11

Podobne wyniki uzyskano w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 14 kg do <20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu. Ekspozycja na darunawir po zastosowaniu dawek obliczonych na podstawie masy ciała była porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do 12

Dodatkowo, model farmakokinetyczny i symulacje ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych. Pozwoliło to na opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub poddawanych wcześniej takiej terapii, ale niemających mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/mL i liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała conajmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub wcześniej poddawanych terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła 13

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w grupie wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥65 lat). Należy jednak zauważyć, że dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.¹⁴

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak znaczenia klinicznego.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających działanie darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20).¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh).¹⁷

Znaczenie kliniczne takiego wzrostu stężenia wolnej frakcji darunawiru nie jest znane, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był dotychczas badany.¹⁸

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę oraz darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę, jako części schematu przeciwretrowirusowego, była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Warto podkreślić, że dla niezwiązanego (tj. czynnego) darunawiru parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.¹⁹

* n=11 dla AUC12h

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę w II trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu. W III trymestrze ciąży wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 18%, 16% mniejsze i o 2% większe w porównaniu do połogu.²⁰

Z kolei u kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę podczas II trymestru ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu. W III trymestrze ciąży wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu do połogu.²¹