Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir Accord należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, a dokładniej inhibitorów proteazy. Produkt posiada kod ATC: J05AE10. Jego mechanizm działania oraz właściwości przeciwwirusowe zostały szczegółowo przebadane zarówno w warunkach laboratoryjnych, jak i klinicznych.¹

Mechanizm działania

Darunawir jest specyficznym inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy wirusa HIV-1, z wysoką skutecznością działania wyrażoną przez stałą dysocjacji KD = 4,5 x 10⁻¹² M. Mechanizm działania polega na wybiórczym hamowaniu rozszczepienia zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem. Dzięki temu zapobiega tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa, co hamuje rozwój infekcji.²

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Badania laboratoryjne wykazały, że darunawir charakteryzuje się skuteczną aktywnością przeciwwirusową wobec laboratoryjnych szczepów i klinicznych izolatów HIV-1 oraz laboratoryjnych szczepów HIV-2. Aktywność ta została potwierdzona w różnych modelach komórkowych, w tym w zakażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach. Mediany wartości średniego stężenia skutecznego EC50 mieściły się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml).³

Darunawir wykazuje szerokie spektrum działania przeciwwirusowego in vitro przeciwko różnym izolatom HIV-1 należącym do grupy M (A, B, C, D, E, F, G) oraz grupy O. Mediany wartości EC50 dla tych izolatów mieszczą się w zakresie od <0,1 do 4,3 nM. Co istotne, wartości EC50 są znacznie niższe niż poziom toksyczności komórkowej, który wynosi od 87 μM do >100 μM, co świadczy o wysokim indeksie terapeutycznym leku.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od 100 μM.”>4

Rozwój oporności

Badania wykazały, że selekcja in vitro wirusów HIV-1 opornych na darunawir ze szczepów typu dzikiego jest procesem długotrwałym, trwającym ponad 3 lata. Wirusy wyizolowane w tych badaniach nie były zdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach przekraczających 400 nM. Analiza wirusów, które wykazywały zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (23-50 razy), wykazała obecność 2-4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Jednak te zmiany nie wyjaśniały w pełni mechanizmu powstawania oporności na darunawir. ^{3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.”>5}

Dane kliniczne uzyskane z badań przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badania TITAN, POWER 1, 2 i 3 oraz DUET 1 i 2) wykazały, że odpowiedź wirologiczna na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy pacjenci mieli 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na darunawir (ang. Resistance-Associated Mutations – RAMs). Te specyficzne mutacje to: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V.⁶

W aspekcie oporności ważną rolę odgrywa parametr krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC50 darunawiru, który wiąże się z odpowiedzią wirologiczną na leczenie. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są uznawane za wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; natomiast izolaty z FC > 40 są klasyfikowane jako oporne. ^{10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).”>7}

Interesującą obserwacją kliniczną jest fakt, że wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u których wystąpiło niepowodzenie wirologiczne z odbicia, a które wyjściowo były wrażliwe na typranawir, w większości przypadków pozostawały wrażliwe na ten lek także po zakończeniu leczenia. Najrzadziej rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani terapii przeciwretrowirusowej i są leczeni po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.⁸

Rozwój mutacji proteazy HIV-1

Szczegółowa analiza rozwoju mutacji proteazy HIV-1 i utraty wrażliwości na inhibitory proteazy jako efektu niepowodzeń wirologicznych została przeprowadzona w kluczowych badaniach klinicznych: ARTEMIS, ODIN i TITAN. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli:

Objaśnienia: Niepowodzenia wirologiczne oceniano zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/mL). Mutacje proteazy określano według listy IAS-USA.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="a zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA 9

Oporność krzyżowa

Badania oporności krzyżowej wykazały, że parametr FC (krotność zmian) darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3309 izolatów wykazujących kliniczną oporność na inne inhibitory proteazy, w tym amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir. Wskazuje to na fakt, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir, co stanowi istotną zaletę terapeutyczną.¹⁰

W badaniu ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy w przypadkach niepowodzeń wirologicznych, co dodatkowo potwierdza korzystny profil darunawiru w kontekście potencjalnego rozwoju oporności.¹¹

Wyniki badań klinicznych

Badania u pacjentów dorosłych

Informacje dotyczące wyników badań u dorosłych pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego Darunavir Accord, 400 mg i 800 mg, tabletki.¹²

Skuteczność darunawiru 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg stosowanych dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej została potwierdzona w następujących badaniach klinicznych:

• Badanie III fazy TITAN – u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, ale nieotrzymujących lopinawiru (analiza 96-tygodniowa)
• Badanie III fazy ODIN – u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej bez mutacji DRV-RAM (analiza 48-tygodniowa)
• Badania fazy IIb POWER 1 i 2 – u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z wysoką opornością na inhibitory proteazy (analiza 96-tygodniowa)

¹³

Badanie TITAN

TITAN to randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie III fazy porównujące darunawir w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z lopinawirem podawanym z rytonawirem (400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1, którzy byli wcześniej poddawani terapii przeciwretrowirusowej, ale nie otrzymywali lopinawiru. W obu ramionach badania zastosowano zoptymalizowane leczenie podstawowe (Optimised Background Regimen, OBR) składające się z co najmniej 2 leków przeciwwirusowych (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NRTI z lub bez nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy NNRTI).¹⁴

Analiza 48-tygodniowa badania TITAN wykazała, że w ramieniu otrzymującym darunawir z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <50 kopii/ml wynosił 70,8% (211 z 298 pacjentów), natomiast w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem (400/100 mg dwa razy na dobę) odsetek ten wyniósł 60,3% (179 z 297 pacjentów). Różnica między terapiami wyniosła 10,5% (95% CI: 2,9-18,1%), co potwierdziło skuteczność darunawiru z rytonawirem nie gorszą od komparatora (non-inferiority), a nawet lepszą (superiority) w założonym 12% marginesie non-inferiority.¹⁵

Skuteczność leczenia darunawirem z rytonawirem, zdefiniowana jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu <400 i <50 kopii/mL, została potwierdzona zarówno dla populacji ITT (Intent-to-Treat) jak i OP (On Protocol). Wyniki te zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni badania TITAN – u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir poziom HIV-1 RNA był <50 kopii/mL w 96 tygodniu, w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir (różnica: 5,2%, 95% CI: -2,8–13,1%).<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawirem z rytonawirem zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i < 50 kopii/mL wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48 tygodniu zarówno dla populacji ITT oraz OP. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA 16

Badanie ODIN

ODIN to randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące dwa schematy dawkowania darunawiru z rytonawirem: 800 mg ze 100 mg raz na dobę oraz 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z zakażeniem HIV-1, u których nie stwierdzono mutacji RAM dla darunawiru w badaniu genotypowym (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz z wiremią HIV-1 RNA >1000 kopii/mL. W obu ramionach stosowano zoptymalizowane leczenie podstawowe (OBR) składające się z ≥2 leków NRTI. ^{1000 kopii/mL. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.”>17}

Wyniki skuteczności z badania ODIN po 48 tygodniach leczenia przedstawiały się następująco:

¹⁸

Po 48 tygodniach leczenia odpowiedź wirologiczna, zdefiniowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA <50 kopii/mL, po zastosowaniu leczenia darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę okazała się nie gorsza (non-inferior, w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Wynik ten potwierdzono zarówno w analizie populacji ITT (Intent-to-Treat) jak i OP (On Protocol).<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA 19

Należy jednak podkreślić, że schematu dawkowania darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę nie należy stosować u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir lub wiremia HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/mL, a także u pacjentów z liczbą komórek CD4+ <100 x 10⁶/L. Dostępne dane dotyczące pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B są ograniczone.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/mL, czy liczbą komórek CD4+ cell count 20

Badania POWER

POWER 1 i POWER 2 to randomizowane badania kontrolowane, które porównują darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy. Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż jedna terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano zoptymalizowane leczenie podstawowe (OBR) zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI, z enfuwirtydem (ENF) lub bez niego.²¹

Dane dotyczące skuteczności z łącznej analizy badań POWER 1 i POWER 2 po 48 i 96 tygodniach leczenia przedstawiają się następująco:

²²

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (<50 kopii/mL) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów w 48 tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96 tygodniu.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (23

Wpływ genotypu i fenotypu na wyniki leczenia

Badania wykazały, że wyjściowy genotyp oraz parametr FC darunawiru (fold change – przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) stanowią istotne czynniki prognostyczne wyników wirologicznych leczenia. Określono odsetek pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA <50 kopii/mL w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) w zależności od wyjściowego genotypu, wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF).²⁴

W poniższej tabeli przedstawiono odsetki odpowiedzi według analizy danych z badań POWER i DUET:

Objaśnienia:

a) Liczba mutacji z listy mutacji związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na darunawir/rytonawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V lub L89V)

b) Parametr krotności zmian (fold change) EC50

c) „Pacjenci z nie/bez naiwnego stosowania ENF” to pacjenci, którzy nie stosowali ENF lub którzy stosowali ENF, ale nie po raz pierwszy

d) „Pacjenci z naiwnym stosowaniem ENF” to pacjenci, którzy po raz pierwszy stosowali ENF
²⁵

Badania u dzieci i młodzieży

Informacje o wynikach badań klinicznych u młodzieży niepoddawanej wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej w wieku od 12 do 17 lat są dostępne w Charakterystyce Produktów Leczniczych Darunavir Accord 400 mg i 800 mg, tabletki.²⁶

Dzieci i młodzież od 6 do <18 roku życia i masie ciała co najmniej 20 kg, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

DELPHI to otwarte badanie II fazy oceniające profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała ≥20 kg zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w dawkach dostosowanych do masy ciała. Odpowiedź wirologiczna została zdefiniowana jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu o co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej.²⁷

Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję doustnego roztworu rytonawiru (np. smak nie do zaakceptowania), umożliwiono przyjmowanie produktu w formie kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło roztwór rytonawiru na kapsułki w dawce 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w odniesieniu do masy ciała, bez obserwowalnych zmian w zakresie profilu bezpieczeństwa.²⁸

Wyniki analizy w 48 tygodniu badania DELPHI przedstawiały się następująco:

²⁹

Zgodnie z restrykcyjnym algorytmem niepowodzeń pochodzenia nie-wirusowego TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano niepowodzenie w terapii z przyczyn wirusologicznych, w tym u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a 7 (8,8%) pacjentów nie zareagowało na leczenie.³⁰

Dzieci w wieku od 3 do <6 lat, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

Farmakokinetyka, bezpieczeństwo, tolerancja oraz skuteczność terapii darunawir/rytonawir stosowanej dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 10 kg do <20 kg, poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, została oceniona w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia: dzieci o masie ciała od 10 kg do <15 kg otrzymywały darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę, a dzieci o masie ciała od 15 kg do <20 kg otrzymywały darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg oceniano w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do 31

W badaniu oceniano w 48 tygodniu odpowiedź wirologiczną, określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią <50 kopii/mL HIV-1 RNA, u 16 pacjentów o masie ciała od 15 kg do <20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do <15 kg.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U otrzymujących produkt darunawir/rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg, oceniano w tygodniu 48 odpowiedź wirusologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią 32

Wyniki skuteczności z badania ARIEL w 48 tygodniu przedstawiały się następująco:

³³

Należy podkreślić, że ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności, nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg.³⁴

Ciąża i połóg

Przeprowadzono badanie kliniczne oceniające darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz po porodzie. Wykazano, że odpowiedź wirologiczna utrzymywała się na stałym poziomie przez cały okres badania w obu grupach. Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet, które kontynuowały leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu.³⁵

Co istotne, nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1.³⁶