gen FUS/TLS
Gen FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma) jest zlokalizowany na chromosomie 16p11.2 i koduje białko wielofunkcyjne, należące do rodziny FET (FUS, EWS, TAF15). Białko FUS pełni istotną rolę w procesach metabolizmu RNA, w tym w transkrypcji, splicingu, transporcie i stabilizacji mRNA.
Mutacje w genie FUS/TLS są związane z rozwojem stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) typu 6, które stanowi około 4% przypadków rodzinnego ALS. Najczęstsze mutacje dotyczą regionu kodującego domenę wiążącą RNA oraz sygnał lokalizacji jądrowej (NLS). Prowadzą one do nieprawidłowej lokalizacji cytoplazmatycznej białka FUS i tworzenia patologicznych agregatów w neuronach.
Translokacje chromosomowe obejmujące gen FUS/TLS są charakterystyczne dla mięsaków tkanek miękkich, szczególnie mięsaka myksoidnego (liposarcoma) i niektórych typów mięsaka Ewinga, gdzie obserwuje się fuzję FUS z genami DDIT3 lub ERG. Badania molekularne wykrywające rearanżacje genu FUS/TLS stanowią ważne narzędzie diagnostyczne w patologii onkologicznej.
W kontekście patogenezy chorób neurodegeneracyjnych, zaburzenia funkcji białka FUS prowadzą do stresu oksydacyjnego, dysfunkcji mitochondriów i zaburzeń metabolizmu RNA w neuronach. Mechanizmy te są przedmiotem intensywnych badań jako potencjalne cele terapeutyczne w ALS i innych proteinopatiach FUS-zależnych.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Stwardnienie zanikowe boczne – Patofizjologia i mechanizm
Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) to postępująca, śmiertelna choroba neurodegeneracyjna charakteryzująca się zwyrodnieniem neuronów ruchowych w korze mózgowej, pniu mózgu i rdzeniu kręgowym, prowadząca do osłabienia mięśni, paraliżu i śmierci najczęściej w ciągu 3-5 lat od diagnozy. Patogeneza ALS jest wieloczynnikowa i obejmuje mutacje genetyczne w genach SOD1 (15-20% fALS), TARDBP (TDP-43), FUS oraz ekspansję powtórzeń GGGGCC w genie C9ORF72, które powodują zaburzenia metabolizmu RNA, agregację toksycznych białek, stres oksydacyjny, ekscytotoksyczność glutaminianową, dysfunkcję mitochondriów oraz zaburzenia transportu aksonalnego. Kluczowe mechanizmy obejmują toksyczne właściwości zmutowanego SOD1, nieprawidłowe agregaty cytoplazmatyczne TDP-43 i FUS, a także produkcję dipeptydów powtarzalnych (DPR) w mutacji C9ORF72. Stres oksydacyjny i uszkodzenia mitochondrialne nasilają produkcję reaktywnych form tlenu (ROS), co prowadzi do peroksydacji lipidów, w tym fosfolipidów z utlenioną fosfatydylocholiną (PC-OxPL), będących wczesnym mediatorem patologii ALS.
agregaty białkowe, aktywacja astrocytów, aktywacja mikrogleju, anionorodnik ponadtlenkowy, ciała inkluzyjne, degeneracja aksonów, dysfunkcja mitochondrialna, dysmutaza ponadtlenkowa 1, ekscytotoksyczność glutaminianowa, gen FUS/TLS, neurofilamenty, neuroinflammacja, niewydolność oddechowa, oligonukleotydy antysensowne, otępienie czołowo-skroniowe, peroksydacja lipidów, płyn mózgowo-rdzeniowy, połączenie nerwowo-mięśniowe, powtórzenia heksanukleotydowe, reaktywne formy tlenu, stres oksydacyjny, stwardnienie zanikowe boczne, transport aksonalny, zwyrodnienie neuronów ruchowych