Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano zarówno u zdrowych dorosłych ochotników, jak i pacjentów zakażonych HIV-1. Badania wykazały, że ekspozycja na darunawir była większa u osób zakażonych HIV-1 w porównaniu do osób zdrowych. Zjawisko to można wyjaśnić wyższym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) u pacjentów zakażonych HIV-1, co prowadzi do silniejszego wiązania darunawiru z białkami osocza i w konsekwencji do zwiększenia jego stężenia w osoczu.¹

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir, jako inhibitor CYP3A, znacząco zwiększa stężenie darunawiru w osoczu.²

Wchłanianie

Darunawir wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest osiągane zazwyczaj w ciągu 2,5 do 4,0 godzin. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%, natomiast wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity wpływ potęgujący rytonawiru powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir przy jednoczesnym podaniu 600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę.³

Należy zaznaczyć, że po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Dlatego tabletki Darunavir Accord powinny być przyjmowane z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.⁴

Dystrybucja

Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁵

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Badania z wykorzystaniem darunawiru znakowanego izotopem 14C podawanego w skojarzeniu z rytonawirem (400/100 mg) wykazały, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, przy czym każdy z nich wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż lek macierzysty w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.⁶

Eliminacja

Po podaniu darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg, około 79,5% i 13,9% podanej dawki znakowanego darunawiru wykrywa się odpowiednio w kale i w moczu. Niezmieniony darunawir stanowi około 41,2% i 7,7% podanej dawki wykrywanej odpowiednio w kale i w moczu. Końcowy okres półtrwania darunawiru wynosi około 15 godzin po podaniu razem z rytonawirem. Klirens po podaniu dożylnym samego darunawiru (150 mg) oraz przy jednoczesnym podaniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru u dzieci i młodzieży były badane w kilku grupach wiekowych i wagowych. Dane z badań farmakokinetycznych darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg wykazały, że dawki darunawiru z rytonawirem obliczone na podstawie masy ciała prowadziły do osiągnięcia ekspozycji na darunawir porównywalnej z ekspozycją obserwowaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.⁸

Podobnie, dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg wykazały, że dawki obliczone na podstawie masy ciała prowadziły do uzyskania ekspozycji na darunawir porównywalnej z obserwowaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do 9

Badania farmakokinetyczne darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem, stosowanego raz na dobę w grupie 12 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazały, że dawka 800 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę daje ekspozycję na darunawir porównywalną do uzyskiwanej u dorosłych przy takim samym schemacie dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że po darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ekspozycja na darunawir jest porównywalna do uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi 10

Dane farmakokinetyczne darunawiru z rytonawirem przyjmowanego raz na dobę przez dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg wykazały, że ekspozycja na lek podawany w dawkach zależnych od masy ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych stosujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę. Ponadto, modelowanie i symulacje farmakokinetyczne ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje zgodne z tymi obserwowanymi w badaniach klinicznych.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir podawany w dawkach obliczonych na podstawie masy ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę. Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 11

* Mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że farmakokinetyka darunawiru nie różni się istotnie w grupie wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat). Należy jednak zauważyć, że dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.¹³

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż działanie darunawiru nie było bezpośrednio badane u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że farmakokinetyka darunawiru nie zmieniała się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20).¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało ustalone. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był dotąd badany.¹⁶

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę, jako części schematu przeciwretrowirusowego, była ogólnie mniejsza podczas ciąży niż w okresie połogu. Jednakże w przypadku wolnego (tj. aktywnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się podczas ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży.¹⁷

^a n=11 dla AUC12h¹⁸

¹⁹

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę w II trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu. W czasie trzeciego trymestru ciąży wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 18%, 16% mniejsze i 2% większe w porównaniu do połogu.²⁰

Z kolei u kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu. Natomiast podczas trzeciego trymestru ciąży wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu do połogu.²¹