Specjalne ostrzeżenia
Darunavir Accord

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Darunavir Accord

Podczas stosowania leku Darunavir Accord konieczne jest regularne monitorowanie odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi na leczenie należy wykonać badania w kierunku oporności wirusa HIV-1 i wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne.¹

Zasady prawidłowego stosowania leku Darunavir Accord

Darunavir Accord należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, który jako farmakokinetyczny wzmacniacz poprawia właściwości farmakokinetyczne darunawiru. Lek musi być również stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.²

Należy pamiętać, że zwiększenie dawki rytonawiru powyżej zalecanej dawki nie wpływa istotnie na stężenie darunawiru we krwi, w związku z czym nie zaleca się zmiany dawkowania rytonawiru.³

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1 w stopniu zależnym od stężenia, co może prowadzić do wypierania innych leków wiążących się z tym białkiem. Należy uwzględnić możliwość takich interakcji podczas terapii.⁴

Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej

Schemat dawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem raz na dobę nie powinien być stosowany u pacjentów po wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej w następujących przypadkach:

• obecność jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir⁵
• wiremia HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/mL⁶
• liczba komórek CD4+ <100 x 10⁶/L<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi 7

W powyższych populacjach pacjentów istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania innych schematów leczenia podstawowego (OBR) niż ≥2 NRTI. Dodatkowo, dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.⁸

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.⁹

Kobiety w ciąży: Darunawir z rytonawirem można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Należy zachować szczególną ostrożność u kobiet ciężarnych przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku: Z uwagi na ograniczone dane dotyczące stosowania darunawiru u osób w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. U osób starszych częściej występują zaburzenia czynności wątroby, choroby współistniejące oraz stosowanie innych leków, co może wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność terapii.¹¹

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących 3063 pacjentów u 0,4% badanych wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Opisywano rzadkie przypadki (< 0,1%) zespołu DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) oraz zespołu Stevensa-Johnsona. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Ciężkie reakcje skórne. W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (12

W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej reakcji skórnej należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru. Objawy mogące wskazywać na ciężką reakcję skórną to:

• ciężka wysypka lub wysypka z towarzyszącą gorączką
• ogólne złe samopoczucie
• zmęczenie
• bóle mięśni lub stawów
• pęcherze
• zmiany patologiczne w jamie ustnej
• zapalenie spojówek
• zapalenie wątroby
• eozynofilia¹³

U pacjentów leczonych wcześniej, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem i raltegrawir, wysypka występuje częściej niż u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru.¹⁴

Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy, ponieważ lek zawiera ugrupowanie sulfonamidowe.¹⁵

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru raportowano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową odnotowano zapalenie wątroby.¹⁶

Pacjenci z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, mają zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych.¹⁷

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów.¹⁸

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania enzymów wątrobowych (AspAT/AlAT), szczególnie w ciągu pierwszych miesięcy leczenia, u pacjentów z:

• współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby
• marskością wątroby
• podwyższoną aktywnością transaminaz przed leczeniem¹⁹

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia istniejących zaburzeń czynności wątroby u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby obejmują:

• zmęczenie
• jadłowstręt
• nudności
• żółtaczkę
• ciemne zabarwienia moczu
• tkliwość uciskową wątroby
• powiększenie wątroby
• istotne klinicznie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych²⁰

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby nie zostały określone, dlatego stosowanie produktu Darunavir Accord jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, ze względu na możliwe zwiększenie stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu.²²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Ze względu na wysoki stopień wiązania darunawiru i rytonawiru z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa wpływały istotnie na ich usuwanie z organizmu. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są konieczne specjalne zalecenia ani modyfikacje dawkowania.²³

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI) istnieją doniesienia o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub wznowiono, jeśli zostało przerwane.²⁴

Postulowano związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem inhibitorów proteazy a nasileniem krwawień, jednak mechanizm działania nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas terapii darunawirem.²⁵

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia pacjenta. W przypadku lipidów istnieją dowody, że zmiany te mogą wynikać bezpośrednio z leczenia, natomiast w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym lekiem.²⁶

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.²⁷

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długotrwałą ekspozycją na złożoną terapię przeciwretrowirusową (CART). Etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa, a czynniki ryzyka obejmują:

• leczenie kortykosteroidami
• spożywanie alkoholu
• stan głębokiej immunosupresji
• podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI)²⁸

Pacjentów należy poinformować o konieczności skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁹

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w chwili rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić odczyn zapalny na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, prowadzący do ciężkich zaburzeń klinicznych lub nasilenia objawów. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu CART.³⁰

Przykłady takich reakcji to:

• cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia wywołane prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znany wcześniej jako Pneumocystis carinii)³¹

Wszystkie objawy stanu zapalnego wymagają przeprowadzenia badania i wdrożenia odpowiedniego leczenia. W badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano również reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.³²

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej. Czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.³³

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań interakcji darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Należy pamiętać, że skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą być niedoszacowane, dlatego konieczny jest stały monitoring kliniczny bezpieczeństwa.³⁴

Efawirenz w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem stosowanym raz na dobę może powodować mniejszą od optymalnej wartość Cmin darunawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie efawirenzu z darunawirem, należy stosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.³⁵

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i śmiertelnych interakcji u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp). Należy unikać takiego połączenia leków i stosować się do zaleceń dotyczących bezpiecznego dawkowania.³⁶

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.³⁷

Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.³⁸

Wszystkie dawki tabletek powlekanych Darunavir Accord zawierają glikol propylenowy. Jednoczesne podawanie z substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane, szczególnie u noworodków.³⁹