Mechanizm działania darunawiru

Darunawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, a dokładniej inhibitorów proteazy (kod ATC: J05AE10). Jego działanie polega na selektywnym hamowaniu dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy wirusa HIV-1 z wysokim powinowactwem, o czym świadczy wartość stałej dysocjacji KD wynosząca 4,5 x 10⁻¹² M. Mechanizm działania darunawiru opiera się na wybiórczym hamowaniu rozszczepienia zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem. Proces ten jest kluczowy dla tworzenia się dojrzałych, zakaźnych cząsteczek wirusa, a jego blokowanie przez darunawir uniemożliwia formowanie kompletnych wirionów zdolnych do zakażania nowych komórek¹.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Badania laboratoryjne potwierdziły, że darunawir wykazuje silną aktywność przeciwwirusową wobec laboratoryjnych szczepów oraz klinicznych izolatów HIV-1. Substancja czynna skutecznie hamuje replikację wirusa w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach. Średnie wartości stężenia skutecznego EC50 mieszczą się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml)².

Szczególnie istotne jest to, że darunawir działa przeciwwirusowo przeciwko szerokiemu spektrum izolatów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, E, F, G) oraz grupy O, z medianą wartości EC50 wahającą się od <0,1 do 4,3 nM. Te wartości stężenia skutecznego znajdują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego, które wynosi od 87 μM do ponad 100 μM. Tak szeroki zakres działania przeciwko różnym podtypom wirusa HIV-1 wskazuje na uniwersalność darunawiru w leczeniu różnych wariantów zakażenia³.

Oporność na darunawir

Badania in vitro nad opornością

Badania laboratoryjne nad rozwojem oporności na darunawir wykazują, że proces selekcji opornych szczepów wirusa HIV-1 typu dzikiego jest znacznie opóźniony w czasie (ponad 3 lata). Wyizolowane podczas tych badań wirusy nie wykazywały zdolności do wzrostu przy stężeniach darunawiru przekraczających 400 nM. Szczepy, które wykazywały zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Co istotne, zmniejszonej wrażliwości wirusów pojawiającej się w badaniach selekcji nie można w pełni wyjaśnić powstawaniem tych mutacji, co sugeruje złożony mechanizm rozwoju oporności⁴.

Mutacje związane z opornością

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych na pacjentach poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN oraz zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz DUET 1 i 2) pokazały, że odpowiedź wirologiczna na darunawir w połączeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy na początku leczenia występowało lub pojawiło się w trakcie terapii 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na darunawir (Resistance-Associated Mutations – RAMs). Do głównych mutacji należą: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V⁵.

Istotną obserwacją jest fakt, że zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – Fold Change) EC50 darunawiru wiązało się z gorszą odpowiedzią wirologiczną. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Interpretacja tych wartości jest następująca:

• Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe na darunawir
• Izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość
• Izolaty z FC > 40 uznawane są za oporne

⁶

Interesującym odkryciem jest to, że wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u których doszło do niepowodzenia wirologicznego z odbicia, ale które początkowo były wrażliwe na typranawir, w większości przypadków zachowywały wrażliwość na typranawir po leczeniu. Jest to istotna obserwacja z perspektywy potencjalnych opcji terapeutycznych w przypadku niepowodzenia leczenia darunawirem⁷.

Warto podkreślić, że najrzadziej rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, którzy po raz pierwszy stosują darunawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi⁸.

Rozwój mutacji proteazy HIV-1 podczas niepowodzenia terapeutycznego

Analizując dane z kluczowych badań klinicznych (ARTEMIS, ODIN i TITAN), można zaobserwować wzorzec rozwoju mutacji proteazy HIV-1 i utraty wrażliwości na inhibitory proteazy w przypadku niepowodzeń wirologicznych. Poniższa tabela przedstawia szczegółowe dane z tych badań:

Jednym z najważniejszych wniosków z powyższych danych jest to, że nawet w przypadku niepowodzeń wirologicznych, rozwój pierwotnych mutacji inhibitorów proteazy (PI) i mutacji związanych z opornością na inhibitory proteazy (RAM dla PI) jest stosunkowo rzadki, co potwierdza wysoki próg genetyczny dla rozwoju oporności na darunawir⁹.

Analizując utratę wrażliwości na inhibitory proteazy w punkcie końcowym badania w stosunku do stanu wyjściowego, można zauważyć, że darunawir zachowuje swoją skuteczność w większości przypadków, nawet przy niepowodzeniu wirologicznym. W badaniach ARTEMIS i ODIN nie zaobserwowano utraty wrażliwości na darunawir, natomiast w badaniu TITAN dotyczyło to jedynie 3 z 26 pacjentów z niepowodzeniem wirologicznym¹⁰.

Oporność krzyżowa

Ważnym aspektem profilu farmakodynamicznego darunawiru jest jego skuteczność przeciwko szczepom opornym na inne inhibitory proteazy. Analizy wykazały, że 90% z 3309 izolatów klinicznych opornych na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i/lub typranawir miało wartość FC darunawiru mniejszą niż 10. Oznacza to, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir, co czyni go cenną opcją terapeutyczną w przypadku oporności na inne leki z tej grupy¹¹.

Warto również zauważyć, że w badaniu ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy wśród przypadków niepowodzenia wirologicznego, co dodatkowo potwierdza unikalne właściwości darunawiru w zakresie skuteczności przeciwko szczepom opornym¹².

Wyniki badań klinicznych

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów

Skuteczność darunawiru 600 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę została potwierdzona w kilku kluczowych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej:

• Badanie TITAN – 96-tygodniowe badanie III fazy u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, ale nieotrzymujących lopinawiru
• Badanie ODIN – 48-tygodniowe badanie III fazy u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej bez mutacji DRV-RAM
• Badania POWER 1 i 2 – 96-tygodniowe badania fazy IIb u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z wysoką opornością na inhibitory proteazy (PI)

¹³

Badanie TITAN

TITAN to randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie III fazy porównujące darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z lopinawirem podawanym z rytonawirem (400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u dorosłych pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, nieotrzymujących dotychczas lopinawiru. W obydwu ramionach badania zastosowano zoptymalizowane leczenie podstawowe (OBR) składające się z co najmniej 2 leków przeciwwirusowych (NRTI z lub bez NNRTI)¹⁴.

Wyniki z 48-tygodniowej analizy badania TITAN pokazują znaczącą przewagę darunawiru z rytonawirem nad lopinawirem z rytonawirem:

• 70,8% (211 z 298) pacjentów w grupie darunawir/rytonawir osiągnęło poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w porównaniu do 60,3% (179 z 297) w grupie lopinawir/rytonawir
• Różnica pomiędzy kuracjami wyniosła 10,5% (95% CI: 2,9-18,1)
• W grupie darunawir/rytonawir zaobserwowano również wyższą medianę wzrostu liczby komórek CD4+ (88 komórek/μL) w porównaniu do grupy lopinawir/rytonawir (81 komórek/μL)

¹⁵.

Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96. tygodnia badania TITAN, gdzie 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir osiągnęło poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir (różnica: 5,2%, 95% CI: -2,8–13,1)¹⁶.

Badanie ODIN

ODIN to randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące darunawir z rytonawirem w dwóch schematach dawkowania: 800 mg ze 100 mg raz na dobę versus 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, u których badanie genotypowe nie wykazało mutacji DRV-RAM (m.in. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz wiremia HIV-1 RNA wynosiła > 1000 kopii/mL. Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI¹⁷.

Wyniki 48-tygodniowej analizy badania ODIN wykazały, że:

• 72,1% (212 z 294) pacjentów w grupie darunawir/rytonawir raz na dobę i 70,9% (210 z 296) w grupie darunawir/rytonawir dwa razy na dobę osiągnęło poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL
• Różnica pomiędzy kuracjami wyniosła 1,2% (95% CI: -6,1; 8,5)
• U pacjentów z wyjściową wiremią HIV-1 RNA < 100 000 kopii/mL odpowiedź była lepsza w grupie otrzymującej lek raz na dobę (77,6%) niż w grupie otrzymującej lek dwa razy na dobę (73,2%)
• U pacjentów z wyjściową wiremią ≥ 100 000 kopii/mL odpowiedź była lepsza w grupie otrzymującej lek dwa razy na dobę (51,6%) niż w grupie otrzymującej lek raz na dobę (35,9%)

¹⁸.

Na podstawie tych wyników ustalono, że po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna (odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/mL) po zastosowaniu leczenia darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę była nie gorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę¹⁹.

Należy jednak pamiętać, że schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę nie należy stosować u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z:

• jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir
• wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/mL
• liczbą komórek CD4+ < 100 x 10⁶/L

²⁰.

Badania POWER 1 i 2

POWER 1 i POWER 2 to randomizowane badania kontrolowane, które porównują darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy. Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż 1 terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF)²¹.

Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 pokazują wyraźną przewagę darunawiru z rytonawirem nad standardowymi schematami leczenia:

• Po 48 tygodniach, 45,0% (59 ze 131) pacjentów w grupie darunawir/rytonawir osiągnęło poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w porównaniu do 11,3% (14 ze 124) w grupie kontrolnej
• Różnica w leczeniu wyniosła 33,7% (95% CI: 23,4-44,1)
• Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do początku badania była zdecydowanie wyższa w grupie darunawir/rytonawir (86 komórek/μL) niż w grupie kontrolnej (17 komórek/μL)

²².

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER potwierdziły utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (< 50 kopii/mL) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów w 48 tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96 tygodniu²³.

Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne

Wykonane analizy potwierdziły, że wyjściowy genotyp i parametr FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) są istotnymi czynnikami rokowniczymi dla wyniku wirologicznego leczenia. Odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) była uzależniona od liczby początkowych mutacji i wartości FC darunawiru²⁴.

Odsetek pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w 24 tygodniu) malał wraz ze wzrostem liczby mutacji na początku badania:

• 0-2 mutacje: 54% odpowiedzi (359/660)
• 3 mutacje: 39% odpowiedzi (67/172)
• ≥4 mutacje: 12% odpowiedzi (20/171)

²⁵.

Podobnie, odpowiedź zależała od wyjściowej wartości FC darunawiru:

• FC ≤ 10: 55% odpowiedzi (364/659)
• FC > 10 do 40: 29% odpowiedzi (59/203)
• FC > 40: 8% odpowiedzi (9/118)

²⁶.

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież od 6 do < 18 roku życia, poddawane wcześniejszej terapii

Badanie DELPHI to otwarte badanie II fazy, które oceniało profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi²⁷.

Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję doustnego roztworu rytonawiru (np. nieakceptowalny smak), umożliwiono przyjmowanie produktu w formie kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło roztwór rytonawiru na kapsułki w dawce 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w odniesieniu do masy ciała, jednak bez obserwowalnych zmian w zakresie profilu bezpieczeństwa²⁸.

Wyniki badania DELPHI po 48 tygodniach wykazały:

• 47,5% (38 z 80) pacjentów osiągnęło poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL
• Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 147 komórek/μL

²⁹.

Dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, poddawane wcześniejszej terapii

W badaniu ARIEL oceniono farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru/rytonawiru podawanego dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg, zakażonych HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia:

• masa ciała od 10 kg do < 15 kg: darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę
• masa ciała od 15 kg do < 20 kg: darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę

³⁰.

Wyniki badania ARIEL po 48 tygodniach pokazały:

• W grupie 10 kg do < 15 kg: 80,0% (4 z 5) pacjentów osiągnęło poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL
• W grupie 15 kg do < 20 kg: 81,3% (13 z 16) pacjentów osiągnęło poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL
• Procentowa zmiana liczby komórek CD4+ wyniosła 4% w obu grupach
• Średnia zmiana liczby komórek CD4+ wyniosła odpowiednio 16 i 241 komórek/μL

³¹.

Należy jednak zaznaczyć, że nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności³².

Skuteczność w ciąży i połogu

Darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz po porodzie. Wyniki badania były bardzo pozytywne:

• Odpowiedź wirologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach
• Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu
• Nie zaobserwowano żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1

³³.