działanie letalne na zarodki

Działanie letalne na zarodki odnosi się do wpływu substancji, czynników fizycznych lub biologicznych, które powodują śmierć organizmu we wczesnym stadium rozwoju embrionalnego. Jest to szczególnie istotne w kontekście teratologii, farmakologii i toksykologii, gdzie ocenia się potencjalne zagrożenia dla rozwijającego się płodu.

W praktyce klinicznej termin ten stosuje się podczas analizy bezpieczeństwa leków i innych substancji chemicznych przyjmowanych przez kobiety w ciąży. Działanie letalne na zarodki może nastąpić na skutek ekspozycji na promieniowanie jonizujące, niektóre leki (np. niektóre cytostatyki, retinoidy), infekcje (np. TORCH), alkohol etylowy oraz liczne substancje toksyczne.

Ocena działania letalnego na zarodki stanowi kluczowy element badań przedklinicznych nowych substancji leczniczych. Zgodnie z wytycznymi FDA i EMA, każdy nowy lek musi przejść badania w kierunku potencjalnej embriotoksyczności. Kategoryzacja leków pod względem bezpieczeństwa w ciąży uwzględnia właśnie ryzyko działania letalnego i teratogennego na rozwijający się zarodek.

Powiązane wpisy

Leksykon substancji czynnych
Nintedanib – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przedkliniczne badania toksyczności nintedanibu, dostępnego w dawkach 100 mg i 150 mg, wykazały niską toksyczność ostrą w modelach gryzoni, jednak u młodych szczurów zaobserwowano nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie siekaczy oraz odwracalne pogrubienie chrząstek nasadowych kości. Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka i wymioty, wraz z utratą masy ciała, występowały u psów i makaków. Hepatotoksyczność była minimalna, z łagodnym wzrostem enzymów wątrobowych jedynie u makaków rezus, bez poważnych działań niepożądanych. Badania reprodukcyjne ujawniły działanie teratogenne i letalne na zarodki u szczurów przy ekspozycji poniżej MRHD (150 mg x 2/dobę), a u królików przy ekspozycji około trzykrotnie wyższej, z wpływem na rozwój szkieletu osiowego i serca już przy dawkach niższych niż MRHD. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców szczurów ani znaczącego przenikania do mleka (≤ 0,5% dawki).
Analizy genotoksyczności i rakotwórczości nintedanibu w dwuletnich badaniach na myszach i szczurach nie wykazały potencjału mutagennego ani kancerogennego, co jest istotne dla bezpieczeństwa długoterminowego stosowania. Profil bezpieczeństwa uwzględnia charakterystyczne dla inhibitorów VEGFR-2 zmiany kostne i zębowe u młodych zwierząt oraz działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego u innych gatunków, które należy monitorować w praktyce klinicznej. Podsumowując, nintedanib charakteryzuje się ograniczoną toksycznością ogólną, istotnym potencjałem teratogennym oraz brakiem działania rakotwórczego i genotoksycznego, co wymaga szczególnej ostrożności w stosowaniu u kobiet w ciąży i w okresie laktacji.
badanie przedkliniczne, działanie hepatotoksyczne, działanie letalne na zarodki, działanie mutagenne, działanie teratogenne, ekspozycja, inhibitor VEGFR-2, kapsułka miękka, maksymalna zalecana dawka dla człowieka, potencjał genotoksyczny, potencjał rakotwórczy, profil bezpieczeństwa, przenikanie do mleka, rozwój pre- i postnatalny, rozwój zarodkowo-płodowy, toksyczność ogólna, toksyczność reprodukcyjna
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ezetimibe Aurovitas 10 mg

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa ezetymibu wykazały brak narządów szczególnie wrażliwych na toksyczność przy przewlekłym stosowaniu. U psów podawanie ezetymibu w dawkach ≥0,03 mg/kg/dobę powodowało 2,5-3,5-krotny wzrost stężenia cholesterolu w żółci pęcherzykowej, jednak nawet roczna ekspozycja do 300 mg/kg/dobę nie skutkowała zwiększoną częstością kamicy żółciowej ani uszkodzeniem wątroby. W badaniach interakcji z statynami obserwowano nasilenie działań niepożądanych typowych dla statyn, w tym miopatię u szczurów, jednak przy dawkach 20-2000 razy wyższych niż terapeutyczne u ludzi. Testy genotoksyczności i rakotwórczości były negatywne, co wskazuje na brak potencjału mutagennego i onkogennego ezetymibu.
bariera łożyskowa, drogi żółciowe, działanie letalne na zarodki, działanie teratogenne, ezetymib, interakcja farmakokinetyczna, interakcja farmakologiczna, kamica żółciowa, kamień żółciowy, lowastatyna, metabolizm cholesterolu, miopatia, monoterapia, pęcherzyk żółciowy, potencjał genotoksyczny, potencjał rakotwórczy, profil bezpieczeństwa, rozwój kośćca, statyna, terapia skojarzona, toksyczność przewlekła, trzon kręgu, układ żółciowy
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ezehron 10 mg

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa ezetymibu, substancji czynnej leku Ezehron, nie wykazały specyficznego narządu docelowego toksyczności przewlekłej, choć zwrócono uwagę na potencjalne działania niepożądane w obrębie układu wątrobowo-żółciowego. U psów podawano ezetymib w dawkach ≥ 0,03 mg/kg mc./dobę, co skutkowało 2,5-3,5-krotnym wzrostem stężenia cholesterolu w żółci, jednak w badaniu 12-miesięcznym przy dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększonej zapadalności na kamicę żółciową ani innych negatywnych efektów wątroby i dróg żółciowych. Nie można jednak całkowicie wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych u ludzi przy dawkach terapeutycznych. W badaniach toksyczności połączenia ezetymibu ze statynami profil toksyczności był zbliżony do monoterapii statynami, choć nasilenie działań niepożądanych było większe, co przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Miopatia u szczurów pojawiła się dopiero przy dawkach około 20-krotnie (statyny) i 500-2000-krotnie (metabolity ezetymibu) wyższych niż stosowane u ludzi.
bariera łożyskowa, cholesterol w żółci, działanie genotoksyczne, działanie kancerogenne, działanie letalne na zarodki, działanie teratogenne, ezetymib, funkcja rozrodcza, interakcja farmakodynamiczna, interakcja farmakokinetyczna, kamica żółciowa, leczenie skojarzone, miopatia, potencjał genotoksyczny, potencjał rakotwórczy, rozwój zarodkowo-płodowy, statyna, terapia hipolipemizująca, toksyczność przewlekła, układ wątrobowo-żółciowy, zaburzenie rozwoju kośćca
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Suvardio Plus 40 mg + 10 mg

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Suvardio Plus, zawierającego rozuwastatynę i ezetymib, wykazały charakterystyczne profile toksyczności dla obu składników oraz ich interakcji w terapii skojarzonej. Miopatia u szczurów pojawiała się jedynie przy ekspozycji około 20-krotnie wyższej dla statyn i 500-2000-krotnie wyższej dla metabolitów ezetymibu niż dawki terapeutyczne u ludzi. Nie stwierdzono genotoksyczności ani potencjału rakotwórczego ezetymibu, a dane dotyczące rozuwastatyny nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka, choć brak jest szczegółowych badań wpływu na kanał potasowy hERG. W badaniach toksyczności wielokrotnego podawania rozuwastatyny odnotowano zmiany histopatologiczne w wątrobie myszy i szczurów oraz toksyczność jąder u małp i psów, natomiast ezetymib powodował wzrost stężenia cholesterolu w żółci u psów przy dawkach ≥0,03 mg/kg mc./dobę, bez potwierdzonego ryzyka kamicy żółciowej w długoterminowych badaniach.
bariera łożyskowa, cholesterol w żółci, dawka toksyczna, drogi żółciowe, działanie farmakologiczne, działanie genotoksyczne, działanie letalne na zarodki, działanie teratogenne, działanie toksyczne, ekspozycja ogólnoustrojowa, interakcja farmakodynamiczna, interakcja farmakokinetyczna, kamica żółciowa, kanał potasowy hERG, miopatia, monoterapia statyną, pęcherzyk żółciowy, potencjał rakotwórczy, rozuwastatyna i ezetymib, Suvardio Plus, terapia skojarzona, toksyczność reprodukcyjna, zaburzenie rozwoju kośćca, zmiany histopatologiczne wątroby, zrośnięcie kręgów
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ezen 10 mg

Badania przedkliniczne ezetymibu w dawce 10 mg wykazały brak specyficznej toksyczności narządowej, choć u psów poddanych 4-tygodniowej terapii dawkami ≥0,03 mg/kg/dobę zaobserwowano 2,5-3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci. Dłuższe, roczne badania z dawkami do 300 mg/kg/dobę nie wykazały zwiększonej zapadalności na kamicę żółciową ani innych niekorzystnych efektów hepatobiliarnych. W terapii skojarzonej ze statynami działania toksyczne odpowiadały głównie efektom statyn, z nasileniem niektórych objawów wynikającym z interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, jednak bez potwierdzenia tych interakcji w badaniach klinicznych. Miopatia u szczurów pojawiała się przy dawkach wielokrotnie przekraczających terapeutyczne (około 20-krotnie większe AUC statyn i 500-2000-krotnie większe AUC metabolitów). Ezetymib nie wykazał działania genotoksycznego ani karcynogennego w licznych testach in vivo i in vitro.
bariera łożyskowa, cholesterol w żółci, deformacja szkieletowa, działanie letalne na zarodki, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ezetymib, genotoksyczność, interakcja farmakokinetyczna, kamica żółciowa, karcynogenność, lowastatyna, miopatia, potencjał genotoksyczny, ryzyko karcynogenne, terapia skojarzona, toksyczność przewlekła, układ żółciowy, wpływ na reprodukcję
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva 5 mg + 10 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa terapii skojarzonej Rosuwastatyna/Ezetymib wykazała działania toksyczne typowe dla statyn, w tym miopatię u szczurów przy dawkach około 20-krotnie wyższych (AUC dla statyn) oraz 500-2000-krotnie wyższych (AUC dla metabolitów ezetymibu) niż stosowane u ludzi. Badania genotoksyczności i rakotwórczości ezetymibu, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu ze statynami, nie wykazały działania szkodliwego. Rozuwastatyna nie ujawniła istotnych zagrożeń genotoksycznych ani rakotwórczych, choć brak jest szczegółowych danych dotyczących wpływu na kanał potasowy hERG. W badaniach reprodukcyjnych u szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego ezetymibu, natomiast rozuwastatyna wykazała toksyczność reprodukcyjną przy dawkach wielokrotnie przekraczających terapeutyczne. W terapii skojarzonej z lowastatyną odnotowano letalne działanie na zarodki.
badania in vivo i in vitro, bariera łożyskowa, cholesterol w żółci, dane przedkliniczne, działanie letalne na zarodki, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ezetymib, genotoksyczność, interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, kamica żółciowa, kanał potasowy hERG, miopatia, monoterapia statyną, pęcherzyk żółciowy, rozuwastatyna, statyna, toksyczność jąder, toksyczność reprodukcyjna, zaburzenia rozwoju kośćca, zmiany histopatologiczne, zrośnięcie kręgów
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ezetimibe Genoptim 10 mg

Przeprowadzone badania przedkliniczne ezetymibu wykazały brak narządów szczególnie wrażliwych na toksyczność przewlekłą, choć u psów podawano dawki ≥0,03 mg/kg mc./dobę zaobserwowano 2,5-3,5-krotny wzrost cholesterolu w żółci pęcherzykowej. Długoterminowe podawanie dawek do 300 mg/kg mc./dobę przez rok nie wykazało zwiększonej zapadalności na kamicę żółciową ani uszkodzeń wątroby. W terapii skojarzonej ze statynami profil toksyczności był zbliżony do monoterapii statynami, z nasileniem niektórych działań, w tym miopatii u szczurów przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne (ekspozycja AUC około 20-krotnie wyższa dla statyn i 500-2000-krotnie dla metabolitów ezetymibu). Testy genotoksyczności i badania rakotwórczości nie wykazały działania mutagennego ani kancerogennego, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania ezetymibu zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu ze statynami.
aktywny metabolit, AUC, badanie kliniczne, bariera łożyskowa, cholesterol w żółci, działanie genotoksyczne, działanie letalne na zarodki, działanie teratogenne, interakcja farmakodynamiczna, interakcja farmakokinetyczna, kamica żółciowa, kamień żółciowy, miopatia, monoterapia statyną, potencjał genotoksyczny, potencjał kancerogenny, stężenie cholesterolu, toksyczność przewlekła, układ wątrobowo-żółciowy, zaburzenie rozwoju kośćca
Leksykon substancji czynnych
Eltrombopag – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Eltrombopag wykazuje unikalną specyficzność wobec receptora trombopoetyny, co powoduje brak stymulacji produkcji płytek krwi u myszy, szczurów i psów, co ogranicza translacyjność danych toksykologicznych z tych modeli zwierzęcych na ludzi. W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zależne od dawki i czasu trwania terapii zmętnienia soczewki (zaćmę) u gryzoni przy ekspozycjach ≥4-6-krotnie wyższych niż kliniczne (np. u myszy po 6-13 tygodniach przy dawkach odpowiadających ≥4-krotnej ekspozycji klinicznej u pacjentów z ITP stosujących 75 mg/dobę). U młodych szczurów przed odsadzeniem zmętnienia gałki ocznej pojawiały się przy dawkach 9-krotnie przekraczających maksymalną ekspozycję kliniczną u dzieci i młodzieży z ITP. Nie stwierdzono natomiast zaćmy u dorosłych psów przy ekspozycjach do 2-krotnych klinicznych. Działania toksyczne na nerki (uszkodzenie cewek nerkowych) obserwowano u myszy przy dawkach związanych z zachorowalnością i śmiertelnością, natomiast u szczurów i psów przy ekspozycjach 2-4-krotnie wyższych niż kliniczne nie stwierdzono takich zmian. Hepatotoksyczność (degeneracja i martwica hepatocytów) występowała jedynie przy dawkach źle tolerowanych, natomiast długoterminowe badania nie wykazały toksycznego wpływu na wątrobę przy ekspozycjach do 4-krotnych klinicznych.
działanie klastogenne, działanie letalne na zarodki, działanie mutagenne, enzymy wątrobowe, fototoksyczność, funkcja neurobehawioralna, genotoksyczność, hepatotoksyczność, hiperostoza śródkostna, martwica hepatocytów, niezaplanowana synteza DNA, pierwotna małopłytkowość immunologiczna, płytki krwi, poronienie przedimplantacyjne, potencjał rakotwórczy, reakcja fotoalergiczna, retikulocyty, rozwój embrionalno-płodowy, test mikrojądrowy, toksyczność nerkowa, toksyczność reprodukcyjna, układ krwiotwórczy, uszkodzenie cewek nerkowych, WZW C, zaburzenia oczne, zaćma, zmętnienie gałki ocznej
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa preparatu Rosuvastatin/Ezetimibe Teva wykazały, że toksyczność obserwowana przy jednoczesnym podawaniu ezetymibu i statyn jest głównie charakterystyczna dla statyn, z nasileniem niektórych działań niepożądanych w porównaniu do monoterapii. Miopatia u szczurów pojawiała się przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, przy czym AUC dla statyn było około 20-krotnie, a dla metabolitów ezetymibu od 500 do 2000-krotnie wyższe niż u ludzi. Nie wykazano genotoksyczności ani działania rakotwórczego ezetymibu ani rozuwastatyny, choć brak jest szczegółowych badań wpływu rozuwastatyny na kanał potasowy hERG. W badaniach reprodukcyjnych ezetymib nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików, jednak u królików odnotowano zaburzenia rozwoju kośćca płodu przy jednoczesnym stosowaniu z rozuwastatyną, a toksyczność reprodukcyjna rozuwastatyny u szczurów pojawiała się przy dawkach toksycznych dla matki.
badanie farmakologiczne bezpieczeństwa, bariera łożyskowa, działanie letalne na zarodki, działanie niepożądane, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ezetymib, genotoksyczność ezetymibu, interakcja farmakokinetyczna i farmakodynamiczna, kamica żółciowa, kanał potasowy hERG, miopatia, monoterapia statyną, pęcherzyk żółciowy, pole pod krzywą stężenia leku, rozuwastatyna, statyna, stężenie cholesterolu w żółci, substancja czynna, toksyczność jąder, toksyczność reprodukcyjna, zaburzenie rozwoju kośćca płodu, zmiana histopatologiczna wątroby, zrośnięcie kręgów
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ezehron Duo 15 mg + 10 mg

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Ezehron Duo, zawierającego ezetymib i rozuwastatynę, wykazały, że jednoczesne stosowanie tych substancji może nasilać działania toksyczne charakterystyczne dla statyn, co przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Miopatia u szczurów pojawiała się przy dawkach około 20-krotnie wyższych (AUC statyn) oraz 500-2000-krotnie wyższych (AUC metabolitów ezetymibu) niż stosowane terapeutycznie u ludzi. Badania teratogenności nie wykazały działania teratogennego u szczurów, jednak u królików odnotowano niewielkie deformacje szkieletu, a połączenie ezetymibu z lowastatyną miało letalne działanie na zarodki. Testy genotoksyczności in vivo i in vitro nie potwierdziły potencjału genotoksycznego obu substancji. Długoterminowe badania rakotwórczości ezetymibu zakończyły się wynikiem negatywnym, wskazując na brak właściwości kancerogennych.
aktywny metabolit, AUC, badanie kancerogenności, badanie toksyczności, bariera łożyskowa, dawka terapeutyczna, deformacja szkieletu, działanie letalne na zarodki, działanie niepożądane, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ezetymib i rozuwastatyna, genotoksyczność, gospodarka cholesterolowa, interakcja farmakodynamiczna, interakcja farmakokinetyczna, kamica żółciowa, kanał potasowy hERG, miopatia, pęcherzyk żółciowy, potencjał genotoksyczny, terapia skojarzona, układ żółciowy, wpływ na reprodukcję, zmiana histopatologiczna
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Esetin 10 mg

Badania przedkliniczne ezetymibu wykazały brak narządów szczególnie narażonych na toksyczność przewlekłą. U psów podawano dawki od 0,03 mg/kg mc./dobę do 300 mg/kg mc./dobę, przy czym zaobserwowano 2,5-3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego przy dawkach ≥ 0,03 mg/kg, co może sugerować ryzyko kamicy żółciowej. Jednak w badaniu rocznym przy dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększonej częstości kamicy ani uszkodzeń wątroby i dróg żółciowych. W terapii skojarzonej z statynami działania toksyczne były podobne do monoterapii statynami, a miopatia u szczurów pojawiała się tylko przy dawkach około 20-krotnie wyższych (AUC) niż terapeutyczne dla statyn i 500-2000-krotnie wyższych dla metabolitów ezetymibu. Badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały działania szkodliwego, co potwierdza bezpieczeństwo leku w tych aspektach.
badanie in vitro, badanie in vivo, bariera łożyskowa, cholesterol w żółci, drogi żółciowe, działanie genotoksyczne, działanie letalne na zarodki, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ezetymib, funkcje rozrodcze, genotoksyczność, interakcje farmakokinetyczne, kamica żółciowa, lowastatyna, miopatia, pęcherzyk żółciowy, rakotwórczość, statyny, toksyczność przewlekła, zaburzenia rozwoju kośćca
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Isoptin SR 120 mg

Przedkliniczne badania toksykologiczne werapamilu chlorowodorku, substancji czynnej leku Isoptin SR, wykazały dobrą tolerancję u zwierząt laboratoryjnych (szczury: 10-62,5 mg/kg mc., psy Beagle: 10-85 mg/kg mc.). Objawy toksyczności, takie jak bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, hipotensja oraz przerost dziąseł, pojawiały się jedynie przy dawkach toksycznych (≥60 mg/kg mc.). Badania teratogenności u królików (5-15 mg/kg mc.) i szczurów (15-60 mg/kg mc.) nie wykazały działania teratogennego, choć przy dawkach przekraczających 60 mg/kg mc. zaobserwowano embriotoksyczność manifestującą się zwiększoną resorpcją płodów. W badaniach reprodukcyjnych dawki do 180 mg/m²/dobę u królików i 360 mg/m²/dobę u szczurów (dla porównania maksymalna dawka u ludzi to 300 mg/m²) nie wykazały teratogenności, jednak u szczurów dawka 360 mg/m² indukowała letalne działanie na zarodki, opóźnienie wzrostu i rozwoju płodu, powiązane z toksycznością u samic (hipotensja, zmniejszony apetyt, ograniczony przyrost masy ciała). Brak jest jednak odpowiednich badań klinicznych u kobiet w ciąży.
aberracja chromosomalna, badanie toksykologiczne, bradykardia, działanie genotoksyczne, działanie letalne na zarodki, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, embriotoksyczność, hipotensja, indukcja siostrzanych chromatyd, karcynogeneza, niedociśnienie tętnicze, obniżenie ciśnienia tętniczego, opóźnienie rozwoju płodu, opóźnienie wzrostu płodu, przerost dziąseł, przewodnictwo przedsionkowo-komorowe, resorpcja płodów, szpik kostny, test Amesa, transformacja komórkowa, werapamilu chlorowodorek
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Eltrombopag Glenmark 50 mg

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa eltrombopagu wykazały specyficzne działania toksyczne zależne od dawki i czasu ekspozycji, z uwzględnieniem unikalnej farmakologii leku, który nie stymuluje produkcji płytek krwi u zwierząt doświadczalnych. Zaćma była obserwowana u myszy i szczurów przy ekspozycjach ≥4-6-krotnych (dla ITP) oraz ≥2-3-krotnych (dla WZW C) w stosunku do dawek klinicznych (75 mg/dobę dla ITP, 100 mg/dobę dla WZW C), z czasem pojawienia się od 6 do 39 tygodni. Uszkodzenia cewek nerkowych występowały przy ekspozycjach zbliżonych do klinicznych (0,8-1,2x dla ITP, 0,6x dla WZW C), natomiast degeneracja i martwica hepatocytów pojawiały się przy dawkach źle tolerowanych. Wpływ na układ krwiotwórczy (zmniejszenie retikulocytów) obserwowano przy ekspozycjach ≥7-10x (ITP) i ≥4x (WZW C). Hiperostoza śródkostna i działanie letalne na zarodki występowały przy ekspozycjach 6x (ITP) i 3x (WZW C) wyższych niż kliniczne. Nie stwierdzono działania rakotwórczego ani mutagennego eltrombopagu w badaniach in vitro i in vivo, a wpływ na płodność i rozwój embrionalno-płodowy był nieistotny przy dawkach do 20 mg/kg mc. u szczurów i 150 mg/kg mc. u królików, odpowiadających ekspozycjom klinicznym lub niższym.
badanie rakotwórczości, działanie letalne na zarodki, działanie mutagenne, działanie niepożądane, działanie rakotwórcze, funkcja neurobehawioralna, hiperostoza śródkostna, hiperplazja szpiku kostnego, liczba retikulocytów, martwica hepatocytów, pierwotna małopłytkowość immunologiczna, płodność samic, przenikanie do mleka matki, reakcja fotoalergiczna, synteza DNA, test mikrojądrowy, uszkodzenie cewek nerkowych, zaćma polekowa, zmętnienie gałki ocznej
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ezetimibe Mylan 10 mg

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa, bez identyfikacji narządów szczególnie wrażliwych na toksyczność. W badaniach na psach, krótkoterminowe podawanie dawki ≥0,03 mg/kg mc./dobę powodowało 2,5-3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci, jednak długoterminowe podawanie dawek do 300 mg/kg mc./dobę nie wykazało zwiększonej zapadalności na kamicę żółciową ani uszkodzeń wątroby i dróg żółciowych. W badaniach toksyczności skojarzonej z statynami obserwowano nasilenie działań niepożądanych, prawdopodobnie związane z interakcjami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi, choć nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych u ludzi. Miopatia występowała u szczurów jedynie przy dawkach wielokrotnie przekraczających terapeutyczne (około 20-krotnie wyższe AUC dla statyn i 500-2000-krotnie dla metabolitów ezetymibu), co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.
bariera łożyskowa, cholesterol w żółci, działanie genotoksyczne, działanie letalne na zarodki, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, działanie toksyczne, ezetymib, interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, kamica żółciowa, lowastatyna, miopatia, pęcherzyk żółciowy, statyna, terapia skojarzona, układ żółciowy, wartość AUC, zmniejszenie liczby kręgów
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Nintedanib STADA 150 mg

Przedkliniczne badania nintedanibu wykazały stosunkowo dobry profil bezpieczeństwa przy jednorazowej ekspozycji, jednak wielokrotne podawanie leku u młodych szczurów powodowało nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie siekaczy oraz odwracalne pogrubienie chrząstek nasadowych, co jest charakterystyczne dla inhibitorów VEGFR-2. U innych gatunków (psy, makaki jawajskie i rezus) obserwowano objawy toksyczne takie jak biegunka, wymioty, zmniejszone spożycie pokarmu i utratę masy ciała. Wątrobowe markery enzymatyczne pozostawały stabilne u szczurów, psów i makaków jawajskich, natomiast u makaków rezus odnotowano łagodne, niepowiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Badania rozrodczości ujawniły działanie letalne i teratogenne nintedanibu u szczurów i królików przy ekspozycjach poniżej lub około 3-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka (MRHD 150 mg x 2/dobę), z wpływem na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic oraz serca.
badanie genotoksyczności, badanie rakotwórczości, biegunka, chrząstki nasadowe, dawka terapeutyczna, działania niepożądane przewodu pokarmowego, działanie letalne na zarodki, działanie mutagenne, działanie teratogenne, enzymy wątrobowe, inhibitor VEGFR-2, karmienie piersią, nintedanib, potencjał genotoksyczny, potencjał teratogenny, toksyczność ogólna, wymioty