Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Suvardio Plus (40 mg + 10 mg)

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dotyczące produktu leczniczego Suvardio Plus, zawierającego rozuwastatynę i ezetymib, obejmowały analizę toksyczności zarówno w monoterapii poszczególnymi składnikami, jak i w terapii skojarzonej. W badaniach przedklinicznych wykazano charakterystyczne profile bezpieczeństwa dla obu substancji czynnych, z pewnymi specyficznymi cechami interakcji podczas jednoczesnego stosowania.¹

Toksyczność po podaniu skojarzonym ezetymibu i statyn

Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn obserwowano działania toksyczne typowe dla statyn, jednak niektóre efekty były bardziej nasilone niż podczas monoterapii statyną. Zjawisko to przypisuje się farmakokinetycznym i farmakodynamicznym interakcjom między tymi substancjami podczas leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych takich interakcji nie zaobserwowano.²

Miopatię u szczurów stwierdzano wyłącznie po podaniu dawek znacząco przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy większa wartość AUC dla aktywnych metabolitów ezetymibu.³

Genotoksyczność i rakotwórczość

W szeregu badań in vivo i in vitro nie wykazano genotoksycznego działania ezetymibu stosowanego w monoterapii ani w terapii skojarzonej ze statynami. Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego ezetymibu dały wyniki negatywne.⁴

Dane niekliniczne dotyczące rozuwastatyny, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu rozuwastatyny na aktywność kanału potasowego hERG.⁵

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie wykazało działania teratogennego u szczurów.⁶ Natomiast u ciężarnych samic królików zaobserwowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu, takich jak zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁷

W odniesieniu do samego ezetymibu, badania na zwierzętach wykazały, że substancja ta nie wpływa na płodność samic i samców szczurów, nie wykazuje działania teratogennego u szczurów ani królików oraz nie wpływa na rozwój zarodków i noworodków. Po podaniu wielokrotnych dawek (1000 mg/kg mc./dobę) ezetymibu stwierdzono jego zdolność do przenikania przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.⁸

Warto odnotować, że jednoczesne stosowanie ezetymibu z lowastatyną miało letalne działanie na zarodki.⁹ Ta konkretna interakcja dotyczy jednak ezetymibu z lowastatyną, a nie z rozuwastatyną stanowiącą składnik produktu Suvardio Plus.

Szczegółowe dane przedkliniczne dla poszczególnych składników

Rozuwastatyna – szczegółowe dane o toksyczności

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych rozuwastatyny zaobserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie związane z działaniem farmakologicznym substancji. W mniejszym stopniu odnotowano również wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, natomiast nie stwierdzono takiego działania u małp.¹⁰

Dodatkowo zaobserwowano toksyczne działanie większych dawek rozuwastatyny na jądra u małp i psów.¹¹

W badaniach na szczurach odnotowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na rozród, przejawiający się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała oraz przeżywalności nowonarodzonych szczurów. Te efekty obserwowano jednak wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż po zastosowaniu dawki terapeutycznej.¹²

Ezetymib – szczegółowe dane o toksyczności

Badania toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wykazały istnienia narządu szczególnie narażonego na jego działanie toksyczne.¹³

U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg/mc./dobę, odnotowano 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym.¹⁴ Jednakże w dłuższym, trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innych niekorzystnych efektów dotyczących wątroby i dróg żółciowych.¹⁵

Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest w pełni poznane. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu.¹⁶