Właściwości farmakokinetyczne leku Suvardio Plus

Właściwości farmakokinetyczne leku Suvardio Plus (rozuwastatyna 40 mg + ezetymib 10 mg) odzwierciedlają charakterystykę obu substancji czynnych, które wykazują specyficzne profile wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i ezetymibu może prowadzić do interakcji farmakokinetycznych – wykazano, że podawanie 10 mg rozuwastatyny z 10 mg ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią powoduje 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny, co może wpływać na profil bezpieczeństwa terapii ¹.

Farmakokinetyka rozuwastatyny

Rozuwastatyna, będąca inhibitorem reduktazy HMG-CoA, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jej skuteczność w obniżaniu stężenia cholesterolu frakcji LDL.

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu krwi po około 5 godzinach. Biodostępność całkowita rozuwastatyny wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki jest dostępna ogólnoustrojowo ².

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główny narząd syntezy cholesterolu oraz usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji wynosi około 134 l, co świadczy o znacznym stopniu dystrybucji tkankowej. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą ³.

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi, który stanowi około 10% całkowitej eliminacji leku. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6 ⁴.

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność o około 50% słabszą niż związek macierzysty, natomiast metabolit w postaci laktonu uważany jest za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA ⁵.

Wydalanie rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana w moczu (około 5% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów na godzinę (współczynnik zmienności 21,7%) ⁶.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C, który odgrywa istotną rolę w wątrobowej eliminacji rozuwastatyny ⁷.

Liniowość rozuwastatyny

Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby ⁸.

Farmakokinetyka ezetymibu

Ezetymib, działając jako inhibitor wchłaniania cholesterolu na poziomie rąbka szczoteczkowego jelita cienkiego, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego efektywność w obniżaniu stężenia cholesterolu.

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiąga średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin, podczas gdy ezetymib w ciągu 4-12 godzin. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu ze względu na jego praktyczną nierozpuszczalność w wodnych roztworach do wstrzykiwań ⁹.

Przyjmowanie ezetymibu podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie wpływa na jego biodostępność po podaniu doustnym. Dlatego ezetymib można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku ¹⁰.

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza odpowiednio w 99,7% i 88-92%, co wskazuje na bardzo wysoki stopień wiązania z białkami, szczególnie w przypadku ezetymibu ¹¹.

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitej ilości leku w osoczu ¹².

Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli eliminowane z osocza, przy czym stwierdzono znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin ¹³.

Wydalanie ezetymibu

Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem ¹⁴C (20 mg), całkowity ezetymib stanowił u ludzi około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W okresie dziesięciodniowej zbiórki około 78% podanej dawki izotopu zostało wydalone z kałem, zaś 11% z moczem. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu ¹⁴.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Rozuwastatyna: Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna jak u dorosłych ochotników ¹⁵.

Ezetymib: Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około 2-krotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z osobami młodymi (18-45 lat). Jednakże zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku i osób młodych są porównywalne, dlatego modyfikacja dawki leku u osób starszych nie jest konieczna. Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn, ale z uwagi na porównywalną skuteczność w obniżaniu LDL i profil bezpieczeństwa, zmiana dawki w zależności od płci pacjenta nie jest konieczna ¹⁶.

Różnice rasowe

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazały, że mediana wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) jest około 2-krotnie większa niż u osób rasy kaukaskiej. Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie ¹⁷.

Niewydolność nerek

Rozuwastatyna: W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników ¹⁸.

Ezetymib: U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi osobami (n=9). Takiego działania nie uznaje się za znaczące klinicznie, dlatego zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna. U pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę, stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib ¹⁹.

Niewydolność wątroby

Rozuwastatyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednakże u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją. Brak jest danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha ²⁰.

Ezetymib: U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu, w którym wielokrotnie podawano dawkę dobową 10 mg pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugha), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi osobami około czterokrotnie między 1. a 14. dniem badania ²¹.

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby modyfikacja dawki ezetymibu nie jest konieczna. Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha), nie zaleca się stosowania produktu Suvardio Plus (rozuwastatyna + ezetymib) w tej grupie pacjentów ²².

Polimorfizmy genetyczne

Dystrybucja inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związana jest z funkcją białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Tak szczegółowe genotypowanie nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, jednakże u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu Suvardio Plus w mniejszej dawce dobowej ²³.

Dzieci i młodzież

Rozuwastatyna: W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (w tabletkach) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazano, że ekspozycja w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów. W okresie 2 lat ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu ²⁴.

Ezetymib: Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych jest podobna. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki ezetymibu u dzieci w wieku <6 lat. Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią ²⁵.