Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva obejmuje badania zarówno poszczególnych substancji czynnych (rozuwastatyny i ezetymibu) stosowanych w monoterapii, jak i ich kombinacji. Dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u ludzi oraz pomagają zrozumieć profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach terapii skojarzonej zaobserwowano działania toksyczne typowe dla statyn, przy czym niektóre z nich charakteryzowały się większym nasileniem w porównaniu do monoterapii statyną. Zjawisko to przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym pomiędzy substancjami czynnymi. Warto podkreślić, że podobnych interakcji nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych.²

Miopatia była obserwowana u szczurów, jednak dopiero po podaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie wyższych pod względem wartości AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy wyższych pod względem wartości AUC dla aktywnych metabolitów ezetymibu.³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzono szereg badań in vivo i in vitro oceniających potencjał genotoksyczny ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami. Wyniki tych badań nie wykazały genotoksycznego działania preparatów. Dodatkowo, długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy ezetymibu dały wyniki negatywne.⁴

W odniesieniu do rozuwastatyny, konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu rozuwastatyny na aktywność kanału potasowego hERG.⁵

Wpływ na rozwój i reprodukcję

W badaniach oceniających wpływ terapii skojarzonej ezetymibu i statyn na rozwój zarodkowo-płodowy nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów. Jednakże u ciężarnych samic królików odnotowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu, takich jak zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁶

W przypadku rozuwastatyny, badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, który objawiał się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała oraz przeżywalności nowonarodzonych szczurów. Te efekty obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej u ludzi.⁷

Ezetymib nie wykazywał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie miał działania teratogennego u szczurów lub królików, a także nie wpływał na rozwój zarodków i noworodków. Po podaniu wielokrotnych dawek 1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.⁸

Istotne jest zaznaczenie, że stosowanie ezetymibu w kombinacji z lowastatyną (inna statyna) wykazywało letalne działanie na zarodki.⁹

Szczegółowe dane z badań poszczególnych składników

Rozuwastatyna – badania toksykologiczne

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych rozuwastatyny u myszy i szczurów obserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie, które przypisuje się głównie działaniu farmakologicznemu substancji. U psów stwierdzono wpływ na pęcherzyk żółciowy, którego nie zaobserwowano u małp.¹⁰

Dodatkowo, po podaniu większych dawek leku zaobserwowano toksyczne działanie na jądra u małp i psów. Należy podkreślić, że wszystkie te efekty występowały przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej podczas leczenia u ludzi.¹¹

Ezetymib – badania toksykologiczne

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wykazały specyficznego narządu narażonego na działanie toksyczne. U psów otrzymujących ezetymib przez cztery tygodnie w dawkach ≥0,03 mg/kg/mc./dobę zaobserwowano 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym.¹²

W dłuższym, trwającym rok badaniu na psach, którym podawano ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innego negatywnego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Jednakże znaczenie tych danych dla ludzi nie jest w pełni poznane i nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu.¹³