Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva został sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako lek zmniejszający stężenie lipidów, a dokładniej jako połączenie różnych czynników modyfikujących lipidy. Posiada kod ATC: C10BA06. Jest to preparat, który łączy dwa mechanizmy działania – hamuje wybiórczo wchłanianie jelitowe cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych oraz hamuje endogenną syntezę cholesterolu.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Produkt zawiera dwie substancje aktywne o komplementarnych mechanizmach działania, co umożliwia kompleksową interwencję w metabolizm lipidów.

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Głównym narządem docelowym, w którym działa rozuwastatyna, jest wątroba.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co prowadzi do nasilenia wychwytu i katabolizmu LDL. Ponadto rozuwastatyna hamuje wątrobową syntezę VLDL, co skutkuje zmniejszeniem całkowitej ilości VLDL i LDL.³

Ezetymib – mechanizm działania

Ezetymib należy do nowej klasy leków zmniejszających stężenia lipidów, które działają poprzez wybiórcze hamowanie wchłaniania cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Substancja ta jest aktywna po podaniu doustnym, a jej mechanizm działania różni się od innych klas leków hipolipemizujących, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne.⁴

Molekularnym punktem uchwytu ezetymibu jest transporter steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁵

Działania farmakodynamiczne

Rozuwastatyna – efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy. Jej zastosowanie prowadzi do:⁶

• Zmniejszenia podwyższonego stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego (Total-C)
• Redukcji stężenia triglicerydów (TG)
• Zwiększenia stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)

Dodatkowo rozuwastatyna zmniejsza stężenie ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) oraz zwiększa stężenie ApoA-I. Wpływa korzystnie na wskaźniki lipidowe, obniżając wartości wskaźników LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁷

Poniższa tabela przedstawia wpływ różnych dawek rozuwastatyny na parametry lipidowe u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Istotną cechą działania rozuwastatyny jest szybki początek działania terapeutycznego. Efekt leczniczy pojawia się już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, przy czym 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie rozwija się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się długoterminowo.⁸

Ezetymib – efekty farmakodynamiczne

Ezetymib wykazuje swoje działanie poprzez specyficzne wiązanie z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, gdzie hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Współdziałanie z mechanizmem działania statyn, które zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, prowadzi do komplementarnego efektu obniżającego stężenie cholesterolu.⁹

Badania kliniczne potwierdziły wysoką skuteczność ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.¹⁰

Przeprowadzone badania niekliniczne wykazały, że działanie ezetymibu jest wysoce selektywne wobec cholesterolu. Substancja ta hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając przy tym na wchłanianie:¹¹

• triglicerydów
• kwasów tłuszczowych
• kwasów żółciowych
• progesteronu
• etynyloestradiolu
• witamin A i D rozpuszczalnych w tłuszczach

Terapia skojarzona rozuwastatyną i ezetymibem

Badania epidemiologiczne dostarczyły istotnych dowodów na zależność między zachorowalnością i umieralnością z powodu chorób układu krążenia a stężeniem lipidów w surowicy. Wykazano, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia są proporcjonalne do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalne do stężenia cholesterolu HDL.¹²

Jednoczesne podawanie statyny z ezetymibem wykazuje skuteczne zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

Skuteczność terapii skojarzonej rozuwastatyną i ezetymibem została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze z nich:

Badanie porównujące dodanie ezetymibu do stałej dawki rozuwastatyny

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupach równoległych (n=440), oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększeniem dawki rozuwastatyny z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg. Wyniki zbiorcze wykazały, że:<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg (n=440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p 14

• Ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%
• Podwojenie dawki rozuwastatyny (do 10 mg lub 20 mg) powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL jedynie o 5,7%
• Różnica między grupami wynosiła 15,2% (p<0,001) na korzyść terapii skojarzonej

Dodatkowo wykazano, że:<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001), a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p 15

• Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg skuteczniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p<0,001)
• Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg skuteczniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p<0,001)

Badanie u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca

Kolejne 6-tygodniowe randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p 16

Badanie wykazało, że:

• Docelowe stężenie cholesterolu LDL według wytycznych ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyną z ezetymibem w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p<0,001)
• Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w tej populacji dużego ryzyka

Badanie porównawcze różnych schematów leczenia hipolipemizującego

W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją porównano skuteczność różnych terapii hipolipemizujących w zakresie obniżenia stężenia cholesterolu LDL.<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg). Zmniejszenie stężenia względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, a terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny o 57,4% (p17

W badaniu porównano następujące schematy leczenia:

• Rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg
• Rozuwastatyna 20 mg plus ezetymib 10 mg
• Symwastatyna 40 mg plus ezetymib 10 mg
• Symwastatyna 80 mg plus ezetymib 10 mg

Uzyskane wyniki wykazały, że:

• Terapia skojarzona z małą dawką rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibem (10 mg) powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 59,7%, co było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny (40 mg) i ezetymibem (10 mg), która obniżała LDL o 55,2% (p<0,05)
• Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny (20 mg) i ezetymibem (10 mg) wykazała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, podczas gdy terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny (80 mg) i ezetymibem (10 mg) zmniejszała LDL o 57,4% (p<0,001)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁸