Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nintedanib

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania nintedanibu

Nintedanib, dostępny w postaci kapsułek miękkich (100 mg i 150 mg) jako produkt leczniczy Nintedanib STADA, był przedmiotem szczegółowych badań przedklinicznych oceniających jego profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę danych dotyczących toksyczności ogólnej, wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego tej substancji.¹

Toksyczność ogólna

Badania toksyczności po podaniu jednorazowej dawki nintedanibu przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały jedynie niewielkie działanie toksyczne substancji. Oznacza to relatywnie niską toksyczność ostrą nintedanibu w modelach gryzoni.²

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu leku u młodych szczurów zaobserwowano charakterystyczne zmiany w tkankach twardych, a mianowicie nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie w ciągle rosnących siekaczach. Co istotne, zmian tych nie obserwowano w zębach przedtrzonowych ani trzonowych. Dodatkowo stwierdzono pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości, jednak efekt ten okazał się odwracalny po przerwaniu leczenia. Warto podkreślić, że podobne zmiany obserwuje się również po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2, co sugeruje, że są one efektem charakterystycznym dla całej klasy leków działających poprzez ten mechanizm.³

W badaniach toksyczności prowadzonych na zwierzętach innych niż gryzonie (w tym psy i makaki) odnotowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka i wymioty. Towarzyszyło temu zmniejszone spożycie karmy oraz redukcja masy ciała.⁴

Wpływ na funkcje wątroby

W modelach zwierzęcych oceniano również potencjalne hepatotoksyczne działanie nintedanibu. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, psach i makakach jawajskich nie wykazano zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Jedynie u makaków rezus zaobserwowano łagodne zwiększenie aktywności tych enzymów, które nie było jednak związane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Wpływ na zarodki i płody

Szczegółowe badania toksyczności reprodukcyjnej nintedanibu wykazały jego potencjalny wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy. U szczurów zaobserwowano działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne już przy ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka (MRHD – Maximum Recommended Human Dose) wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Ponadto, stwierdzono nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic, również przy ekspozycji poniżej wartości terapeutycznej.⁶

W badaniach na królikach działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne zaobserwowano przy ekspozycji około 3 razy większej od występującej po zastosowaniu MRHD. Jednakże równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już przy ekspozycji niższej od występującej po zastosowaniu MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.⁷

Rozwój pre- i postnatalny

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano wpływ nintedanibu na rozwój potomstwa przy ekspozycji mniejszej od występującej przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka.⁸

Płodność samców

Przeprowadzone badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazało żadnego wpływu nintedanibu na układ rozrodczy i płodność u samców.⁹

Przenikanie do mleka

W badaniach na szczurach wykazano, że niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i/lub jego metabolitów przenikały do mleka samic. Ilość ta stanowiła ≤ 0,5% podanej dawki, co sugeruje ograniczone przenikanie substancji do mleka.¹⁰

Potencjał rakotwórczy i genotoksyczny

Ocena potencjalnego działania rakotwórczego nintedanibu została przeprowadzona w dwuletnich badaniach na myszach i szczurach. Badania te nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie substancji, co stanowi ważny aspekt profilu bezpieczeństwa nintedanibu w perspektywie długoterminowego stosowania.¹¹

Dodatkowo, przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu, co potwierdziło brak potencjału substancji do wywoływania mutacji genetycznych.¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące nintedanibu (substancji czynnej produktu Nintedanib STADA) wskazują na aczkollwiek niewielką toksyczność ogólną, to istotny potencjał teratogenny oraz działanie toksyczne na rozwój zarodkowo-płodowy. Ważnym elementem profilu bezpieczeństwa jest brak potencjału rakotwórczego i genotoksycznego, co ma szczególne znaczenie przy długotrwałym stosowaniu tego leku. Obserwowane zmiany kostne i zębowe u młodych szczurów oraz działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego u zwierząt innych niż gryzonie stanowią istotne elementy profilu bezpieczeństwa, które należy uwzględnić przy zastosowaniu klinicznym nintedanibu.¹³