Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Nintedanib

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania nintedanibu

Nintedanib, dostępny w postaci kapsułek miękkich Nintedanib STADA (100 mg i 150 mg), wymaga szczególnej uwagi w zakresie bezpieczeństwa stosowania ze względu na potencjalne zagrożenia w obrębie różnych układów i narządów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia nintedanibem.¹

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Biegunka stanowi najczęstsze działanie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego podczas terapii nintedanibem. W większości przypadków ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i występuje głównie w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych.²

Postępowanie w przypadku wystąpienia biegunki powinno obejmować:

• Natychmiastowe leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów
• Odpowiednie nawodnienie pacjenta
• Podawanie leków przeciwbiegunkowych (np. loperamid)
• W razie konieczności – zmniejszenie dawki lub czasowe przerwanie leczenia nintedanibem

³

Leczenie produktem Nintedanib STADA można wznowić w zmniejszonej dawce lub powrócić do pełnej dawki. W przypadku uporczywej ciężkiej biegunki, utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy całkowicie zakończyć terapię nintedanibem.⁴

Nudności i wymioty

Nudności i wymioty są często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii nintedanibem. U większości pacjentów mają one nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności były przyczyną zakończenia leczenia nintedanibem u nie więcej niż 2,1% pacjentów, natomiast wymioty – u nie więcej niż 1,4% pacjentów.⁵

Jeśli objawy utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych), może być konieczne:

• Zmniejszenie dawki nintedanibu
• Czasowe przerwanie leczenia

⁶

Po ustąpieniu objawów leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub przywrócić pełną dawkę. W przypadku uporczywych, ciężkich nudności i wymiotów należy całkowicie zakończyć stosowanie produktu Nintedanib STADA.⁷

Czynność wątroby

Nintedanib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie prowadzono badań bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie pacjentów.⁸

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe z powodu zwiększonej ekspozycji na nintedanib. Dlatego u tych pacjentów należy stosować zmniejszone dawki produktu Nintedanib STADA.⁹

Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby prowadzące do zgonu. Większość tych zdarzeń występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy terapii.¹⁰

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem terapii nintedanibem oraz w trakcie leczenia należy kontrolować parametry czynności wątroby według następującego schematu:

• Przed rozpoczęciem leczenia – oznaczenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny
• W pierwszym miesiącu leczenia – regularne monitorowanie
• W trakcie kolejnych dwóch miesięcy – regularne kontrole w określonych odstępach
• Później – okresowe monitorowanie podczas każdej wizyty lub gdy jest to wskazane klinicznie

¹¹

W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna, gamma-glutamylotransferaza) i podwyższenie stężenia bilirubiny jest odwracalne po zmniejszeniu dawki lub czasowym przerwaniu podawania leku.¹²

Postępowanie przy zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych

W przypadku wykrycia podwyższonego stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3-krotności górnej granicy normy (GGN) zaleca się:

• Zmniejszenie dawki nintedanibu lub całkowite przerwanie leczenia
• Dokładne monitorowanie stanu pacjenta
• Po powrocie aktywności enzymów do wartości wyjściowych – możliwość ponownego rozpoczęcia leczenia w pełnej dawce lub rozpoczęcia od zmniejszonej dawki z możliwością stopniowego zwiększania do dawki pełnej

¹³

Jeśli podwyższenie wyników badań wątrobowych jest związane z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Nintedanib STADA. Konieczne jest także wykluczenie innych przyczyn podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych.¹⁴

Grupy ryzyka zaburzeń wątroby

Szczególnej obserwacji wymagają następujące grupy pacjentów, u których ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych jest wyższe:

• Pacjenci z małą masą ciała (<65 kg)
• Pacjenci rasy żółtej
• Kobiety
• Pacjenci w podeszłym wieku (ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem)

¹⁵

Czynność nerek

Podczas stosowania nintedanibu odnotowano przypadki zaburzenia czynności lub niewydolności nerek, niekiedy zakończone zgonem. W trakcie terapii należy dokładnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek.¹⁶

W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności lub niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację schematu leczenia.¹⁷

Ryzyko krwawień

Mechanizm działania nintedanibu, polegający na zahamowaniu receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zarówno przypadki niepoważnych, jak i poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem.¹⁸

Do badań klinicznych nie włączano pacjentów ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym osób z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce. Takich pacjentów należy leczyć produktem Nintedanib STADA tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.¹⁹

Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe

Z badań klinicznych z nintedanibem wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem.²⁰

W badaniach klinicznych u dorosłych tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często. Częstość występowania przedstawiała się następująco:

²¹

W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały częściej w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane związane z chorobą niedokrwienną serca odnotowywano z podobną częstością w obu grupach.²²

W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością – 0,9% zarówno w grupie nintedanibu, jak i placebo. W badaniu SENSCIS zawał serca występował tylko w grupie placebo (0,7%), nie odnotowano go natomiast w grupie otrzymującej nintedanib.²³

Podczas leczenia pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową, należy zachować szczególną ostrożność. W przypadku wystąpienia objawów ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie terapii nintedanibem.²⁴