Właściwości farmakokinetyczne
Nintedanib

Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu

Nintedanib jest substancją czynną o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, które zostały szczegółowo zbadane u zdrowych ochotników oraz pacjentów z różnymi jednostkami chorobowymi, w tym idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF), innymi przewlekłymi śródmiąższowymi chorobami płuc (ILD) przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym, a także u pacjentów z twardziną układową z chorobą śródmiąższową płuc (SSc-ILD).¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 2-4 godzinach, przy czym czas ten może wahać się w zakresie od 0,5 do 8 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna nintedanibu po podaniu dawki 100 mg u zdrowych ochotników jest stosunkowo niska i wynosi 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Ta niska biodostępność wynika z działania efektów nośnikowych oraz znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia.²

Ekspozycja na nintedanib wykazuje proporcjonalność do dawki w zakresie dawkowania od 50 do 450 mg raz na dobę oraz od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu osiągany jest najpóźniej w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia podawania.³

Spożycie posiłku przed przyjęciem nintedanibu znacząco wpływa na jego wchłanianie. Podanie leku po posiłku zwiększa ekspozycję na nintedanib o około 20% (CI: 95,3-152,5%) w porównaniu do podania na czczo. Dodatkowo pokarm opóźnia wchłanianie leku – mediana czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) wynosi 2,00 godziny na czczo, natomiast po posiłku wydłuża się do 3,98 godziny.⁴

Badania in vitro wykazały, że krótkotrwałe zmieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie wpływa na jakość farmaceutyczną preparatu. Jednak podczas dłuższej ekspozycji na miękki pokarm zaobserwowano pęcznienie i deformację kapsułek, spowodowane wchłanianiem wody przez osłonkę żelatynową. Z tego powodu kapsułki przyjmowane z miękkim pokarmem powinny być połykane natychmiast, co nie powinno wpływać na skuteczność kliniczną leku.⁵

Dystrybucja

Nintedanib charakteryzuje się co najmniej dwufazową kinetyką dyspozycji leku. Po dożylnym podaniu zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss) wynoszącą 1 050 L (gCV 45,0%), co sugeruje rozległe rozmieszczenie leku w tkankach.⁶

Nintedanib wykazuje bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza – w warunkach in vitro osiąga poziom 97,8%. Uważa się, że głównym białkiem wiążącym lek jest albumina surowicy. Dystrybucja nintedanibu zachodzi preferencyjnie w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze na poziomie 0,869.⁷

Metabolizm

Nintedanib podlega kilku szlakom metabolicznym, z których najważniejszym jest hydroliza przez esterazy. Głównym procesem biotransformacji nintedanibu jest hydroliza przez esterazy, prowadząca do powstania wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. Ten metabolit ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5′-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10, w wyniku czego powstaje glukuronian BIBF 1202.⁸

Szlak metaboliczny z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP) ma znacznie mniejsze znaczenie w biotransformacji nintedanibu. Głównym enzymem CYP uczestniczącym w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4, jednak jego udział jest niewielki. W badaniu ADME u ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro wykazano, że metabolizm zależny od CYP stanowi zaledwie około 5% całkowitego metabolizmu, w porównaniu do około 25% udziału esteraz.⁹

Badania niekliniczne wykazały, że ani nintedanib, ani jego metabolity – BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 – nie wykazują właściwości hamujących ani indukujących wobec enzymów CYP. Z tego powodu nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji lekowych między nintedanibem a substratami, inhibitorami lub induktorami CYP.¹⁰

Eliminacja

Nintedanib charakteryzuje się dużym całkowitym klirensem osoczowym wynoszącym 1 390 ml/min (28,8% gCV) po infuzji dożylnej.¹¹ Eliminacja nintedanibu z organizmu zachodzi głównie poprzez metabolizm oraz wydalanie z żółcią i kałem.

Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem stanowi niewielki odsetek dawki i wynosi około 0,05% (31,5% gCV) po podaniu doustnym oraz około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym. Klirens nerkowy nintedanibu jest stosunkowo niski i wynosi 20 ml/min (32,6% gCV).¹²

Badania z nintedanibem znakowanym węglem [¹⁴C] wykazały, że dominującą drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu jest wydalanie z żółcią i kałem, stanowiące 93,4% dawki (2,61% gCV). Eliminacja przez nerki stanowiła jedynie 0,649% dawki (26,3% gCV).¹³

Proces eliminacji nintedanibu z organizmu przebiega stosunkowo szybko – ponad 90% dawki ulega wydaleniu w ciągu 4 dni. Końcowy okres półtrwania nintedanibu w fazie eliminacji wynosi od 10 do 15 godzin, przy czym zmienność między pacjentami jest znaczna (gCV około 50%).¹⁴

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu, co oznacza, że dane uzyskane po jednorazowym podaniu leku mogą być ekstrapolowane do sytuacji podawania wielokrotnego. Kumulacja leku po wielokrotnym podawaniu jest niewielka i wynosi 1,04-krotność dla Cmaks oraz 1,38-krotność dla AUCτ. Stężenia minimalne nintedanibu utrzymują się na stabilnym poziomie przez ponad rok, co świadczy o osiągnięciu trwałego stanu stacjonarnego.¹⁵

Transport

Nintedanib jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), co ma potencjalne znaczenie dla interakcji z innymi lekami.¹⁶ Badania in vitro wykazały, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem transporterów OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 czy MRP-2. Ponadto nintedanib nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP).¹⁷

W badaniach in vitro zaobserwowano jedynie słabe działanie hamujące nintedanibu wobec transporterów OCT-1, BCRP i P-gp, jednak siła tego działania jest uznawana za zbyt małą, by wywoływać istotne klinicznie interakcje. Podobnie, funkcja nintedanibu jako substratu dla OCT-1 ma ograniczone znaczenie kliniczne.¹⁸

Farmakokinetyka nintedanibu w szczególnych populacjach pacjentów

Analiza populacyjna farmakokinetyki nintedanibu objęła dane od 1 191 pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) i niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). Wykazano, że właściwości farmakokinetyczne nintedanibu są podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym, pacjentów z twardziną układową z chorobą śródmiąższową płuc (SSc-ILD) oraz u pacjentów onkologicznych.¹⁹

Wyniki analizy populacyjnej PK oraz badań opisowych wskazują, że na ekspozycję na nintedanib nie mają istotnego wpływu następujące czynniki: płeć (po skorygowaniu o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Natomiast stwierdzono umiarkowany wpływ czynników takich jak wiek, masa ciała i rasa.²⁰

Obserwowane różnice w ekspozycji na nintedanib związane z tymi czynnikami nie są jednak uznawane za istotne klinicznie, biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji na lek.²¹

Wpływ wieku na farmakokinetykę nintedanibu

Z analizy farmakokinetycznej wynika, że ekspozycja na nintedanib wzrasta liniowo wraz z wiekiem pacjenta. U 45-letniego pacjenta AUCτ,ss było zmniejszone o 16%, natomiast u 76-letniego pacjenta zwiększone o 13% w porównaniu do pacjenta o medianie wieku wynoszącej 62 lata.²²

Zakres wieku pacjentów objętych analizą populacyjną wynosił od 29 do 85 lat, przy czym około 5% populacji stanowili pacjenci w wieku powyżej 75 lat. W tej grupie wiekowej (≥75 lat) zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20-25% w porównaniu do pacjentów poniżej 65 roku życia.²³

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę nintedanibu

Stwierdzono ujemną korelację pomiędzy masą ciała pacjenta a ekspozycją na nintedanib. U pacjenta o masie ciała 50 kg (5. percentyl) AUCτ,ss było zwiększone o 25%, natomiast u pacjenta ważącego 100 kg (95. percentyl) zmniejszone o 19% w porównaniu do pacjenta o medianie masy ciała wynoszącej 71,5 kg.²⁴

Wpływ rasy na farmakokinetykę nintedanibu

Zaobserwowano zróżnicowaną ekspozycję na nintedanib w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów. U pacjentów z Azji średnia ekspozycja na nintedanib była wyższa – o 33-50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii w porównaniu do pacjentów rasy białej (po skorygowaniu o masę ciała). Z kolei u pacjentów z Korei ekspozycja była o 16-22% mniejsza niż u pacjentów rasy białej.²⁵

Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej były ograniczone ilościowo, ale wskazywały na podobny zakres ekspozycji jak u pacjentów rasy białej.²⁶

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę nintedanibu

W badaniu fazy I, oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę pojedynczej dawki nintedanibu, wykazano istotne zmiany w ekspozycji na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie Cmaks i AUC była 2,2-krotnie większa niż u osób zdrowych (90% CI odpowiednio 1,3-3,7 dla Cmaks i 1,2-3,8 dla AUC).²⁷

Jeszcze bardziej znaczące zmiany obserwowano u ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh), u których ekspozycja na nintedanib była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych osób oceniana na podstawie Cmaks (90% CI 4,4-13,2) i 8,7-krotnie większa oceniana na podstawie AUC (90% CI 5,7-13,1).²⁸

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh).²⁹

Interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie z pirfenidonem

W dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF oceniano potencjalne interakcje między nintedanibem a pirfenidonem. W pierwszej grupie badanych (N=20) ochotnicy otrzymywali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym.³⁰

W tej grupie skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 93% (57-151%) dla Cmax i 96% (70-131%) dla AUC0-tz nintedanibu (n=12 dla porównania międzyosobniczego).³¹

W drugiej grupie (N=17) pacjenci otrzymywali pirfenidon w dawce 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym, a następnie przez co najmniej 7 dni stosowano jednocześnie nintedanib w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono ocenę profilu farmakokinetycznego przed i po rozpoczęciu jednoczesnego podawania nintedanibu.³²

W tej grupie skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 97% (86-110%) dla Cmax,ss i 95% (86-106%) dla AUCτ,ss pirfenidonu (n=12 dla porównania międzyosobniczego).³³

Na podstawie uzyskanych wyników można stwierdzić, że nie istnieją istotne interakcje farmakokinetyczne między nintedanibem a pirfenidonem przy ich jednoczesnym stosowaniu.³⁴

Jednoczesne stosowanie z bozentanem

Przeprowadzono również dedykowane badanie farmakokinetyczne z udziałem zdrowych ochotników, oceniające potencjalne interakcje między nintedanibem i bozentanem. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym.³⁵

Analiza wyników wykazała, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływa na farmakokinetykę nintedanibu. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 103% (86-124%) dla Cmax i 99% (91-107%) dla AUC0-tz nintedanibu (n=13).³⁶

Jednoczesne stosowanie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

W dedykowanym badaniu farmakokinetycznym oceniano wpływ nintedanibu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po stosowaniu nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni.³⁷

Wyniki badania wskazują, że nintedanib nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dla etynyloestradiolu skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 117% (108-127%) dla Cmax i 101% (93-111%) dla AUC0–tz. Dla lewonorgestrelu wartości te wynosiły odpowiednio 101% (90-113%) dla Cmax i 96% (91-102%) dla AUC0–tz (n=15).³⁸

Zależność ekspozycja-odpowiedź

Przeprowadzone analizy zależności między ekspozycją a odpowiedzią kliniczną u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wykazały niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i/lub AspAT. Natomiast dla ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu lepszym czynnikiem predykcyjnym wydaje się być faktycznie podana dawka leku, chociaż nie można wykluczyć wpływu stężenia nintedanibu w osoczu jako czynnika determinującego to ryzyko.³⁹

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych nintedanibu

⁴⁰