Działania niepożądane
Nintedanib

Działania niepożądane nintedanibu

Nintedanib jest substancją czynną stosowaną w leczeniu różnych chorób śródmiąższowych płuc, w tym idiopatycznego włóknienia płuc (IPF), innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD) o fenotypie postępującym oraz choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (SSc-ILD). Lek dostępny jest w postaci miękkich kapsułek w dawkach 100 mg i 150 mg (Nintedanib STADA).¹

Profil bezpieczeństwa nintedanibu

W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu nintedanibu do obrotu obserwowano szereg działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak: biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, a także zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.²

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Działania niepożądane nintedanibu klasyfikowane są według częstości występowania zgodnie z konwencją MedDRA jako:³

• bardzo często (≥ 1/10)
• często (≥ 1/100 do < 1/10)
• niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)
• rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)
• bardzo rzadko (< 1/10 000)
• częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

⁴

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

⁵

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Biegunka

Biegunka jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z układem pokarmowym podczas terapii nintedanibem. W badaniach klinicznych u większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów z biegunką zgłosiło jej pierwsze wystąpienie w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Najczęściej pacjentów leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem terapii.⁶

Zaburzenia wątrobowe

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obserwowano u 13,6% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo w badaniach INPULSIS. W badaniu INBUILD odsetek ten wynosił 22,6% w grupie nintedanibu wobec 5,7% w grupie placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Istotnym jest fakt, że zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było zwykle odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby.⁸

Krwawienia

W badaniach klinicznych częstość występowania krwawień była nieznacznie większa u pacjentów leczonych nintedanibem lub porównywalna między grupami terapeutycznymi:

• INPULSIS: 10,3% w grupie nintedanibu vs 7,8% w grupie placebo
• INBUILD: 11,1% w grupie Nintedanib STADA vs 12,7% w grupie placebo
• SENSCIS: 11,1% w grupie nintedanibu vs 8,3% w grupie placebo

⁹

Najczęściej zgłaszanym rodzajem krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w obydwu grupach leczenia:

• INPULSIS: 1,3% w grupie nintedanibu vs 1,4% w grupie placebo
• INBUILD: 0,9% w grupie nintedanibu vs 1,5% w grupie placebo
• SENSCIS: 1,4% w grupie nintedanibu vs 0,7% w grupie placebo

¹⁰

W okresie po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano przypadki krwawienia dotyczące różnych układów, przede wszystkim układu pokarmowego, oddechowego oraz ośrodkowego układu nerwowego.¹¹

Białkomocz

W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między grupami leczenia:

• INPULSIS: 0,8% w grupie nintedanibu vs 0,5% w grupie placebo
• INBUILD: 1,5% w grupie nintedanibu vs 1,8% w grupie placebo
• SENSCIS: 1,0% w grupie nintedanibu vs 0,0% w grupie placebo

¹²

W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Jednakże po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych.¹³

Obserwowano, że po przerwaniu stosowania nintedanibu objawy ustępowały, choć w niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. W przypadku wystąpienia objawów zespołu nerczycowego u pacjenta należy rozważyć przerwanie leczenia.¹⁴

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania nintedanibu u dzieci i młodzieży. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tygodnie uczestniczyło 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat, po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby.¹⁵

Zgodnie z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w pediatrycznej populacji były:

• biegunka (38,5%)
• wymioty (26,9%)
• nudności (19,2%)
• ból brzucha (19,2%)
• ból głowy (11,5%)

¹⁶

W okresie kontrolowanym placebo zgłaszano zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, w tym uszkodzenie wątroby (3,8%) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8%). Ze względu na ograniczone dane nie wiadomo, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych.¹⁷

W oparciu o wyniki badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako potencjalne ryzyka. Potencjalny wpływ nintedanibu na wzrost i rozwój zębów pozostaje nieznany.¹⁸

Brak wystarczających długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania nintedanibu u pacjentów pediatrycznych. Nie ma też wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie leku na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania oraz ryzyko uszkodzenia wątroby w tej grupie pacjentów.¹⁹

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Ryzyko uszkodzenia wątroby

Jednym z najpoważniejszych zagrożeń związanych z terapią nintedanibem jest polekowe uszkodzenie wątroby. Manifestuje się ono poprzez podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym AlAT, AspAT, GGT i ALP, a także hiperbilirubinemią. Ryzyko to jest szczególnie istotne u pacjentów z wcześniejszymi schorzeniami wątroby.²⁰

Ryzyko krwawień

Nintedanib może zwiększać ryzyko krwawień, szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe. Zgłaszano przypadki poważnych krwawień dotyczących różnych układów, w tym pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego. Jest to istotne ryzyko, które powinno być monitorowane podczas terapii.²¹

Ryzyko powikłań nerkowych

Stosowanie nintedanibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek, w tym białkomoczu, który w skrajnych przypadkach może prowadzić do zespołu nerczycowego. Szczególnie istotne jest monitorowanie funkcji nerek u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób nerek.²²

Ryzyko zaburzeń żołądkowo-jelitowych

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi nintedanibu są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym biegunka, nudności, wymioty i ból brzucha. Biegunka może prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub z chorobami współistniejącymi.²³

Ryzyko u dzieci i młodzieży

Stosowanie nintedanibu u dzieci i młodzieży wiąże się z potencjalnym ryzykiem wpływu na rozwój kości, wzrost i rozwój zębów oraz dojrzewanie. Ze względu na ograniczone dane w tej grupie wiekowej, należy zachować szczególną ostrożność i dokładnie monitorować pacjentów pediatrycznych podczas terapii.²⁴

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Monitorowanie i raportowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu nintedanibu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁵

Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu za produkt leczniczy.²⁶

Modyfikacja dawkowania i przerwanie leczenia

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie biegunki, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych czy krwawień, może być konieczna modyfikacja dawkowania, tymczasowe przerwanie leczenia lub całkowite odstawienie leku. Strategia postępowania powinna być dostosowana indywidualnie do pacjenta i nasilenia objawów.²⁷

Leczenie objawowe

W przypadku biegunki należy rozważyć zastosowanie leków przeciwbiegunkowych. W przypadku odwodnienia konieczne może być uzupełnienie płynów i elektrolitów. Przy zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych należy regularnie monitorować parametry wątrobowe, a w razie konieczności zmodyfikować dawkowanie lub przerwać leczenie.²⁸

Sytuacje wymagające przerwania leczenia

Przerwanie leczenia nintedanibem należy rozważyć w następujących sytuacjach:

• Ciężkie uszkodzenie wątroby lub niewydolność wątroby
• Zespół nerczycowy lub ciężka niewydolność nerek
• Poważne krwawienia
• Ciężkie, niemożliwe do opanowania zaburzenia żołądkowo-jelitowe

²⁹