Właściwości farmakodynamiczne
Nintedanib

Mechanizm działania nintedanibu

Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, działającym na szerokie spektrum receptorów kinazowych istotnych w procesach włóknienia. Specyficznie hamuje aktywność receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 oraz receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) 1-3. Dodatkowo substancja wykazuje działanie hamujące wobec innych kinaz tyrozynowych: białkowej kinazy tyrozynowej specyficznej dla limfocytów (Lck), białkowej kinazy tyrozynowej lyn (Lyn), protoonkogennej białkowej kinazy tyrozynowej src (Src) oraz kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R).¹

Mechanizm działania nintedanibu opiera się na kompetycyjnym wiązaniu z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz, co prowadzi do blokady kaskad przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych. Te właśnie szlaki sygnałowe, jak wykazano w licznych badaniach, odgrywają kluczową rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu chorób śródmiąższowych płuc.²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na procesy włóknienia

W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro z wykorzystaniem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib wykazuje zdolność hamowania procesów, które uczestniczą w inicjowaniu patogenezy włóknienia. Substancja hamuje uwalnianie mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej oraz wpływa na proces polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów, które odgrywają istotną rolę w procesach włóknienia.³

Nintedanib działa bezpośrednio na kluczowe procesy związane z włóknieniem narządów. Wykazano, że substancja czynna skutecznie hamuje:

• Proliferację fibroblastów
• Migrację fibroblastów
• Transformację fibroblastów do aktywnego fenotypu miofibroblastów
• Wydzielanie składników macierzy pozakomórkowej

⁴

Efekty w modelach zwierzęcych

Liczne badania na modelach zwierzęcych potwierdziły szerokie spektrum działania przeciwfibrotycznego i przeciwzapalnego nintedanibu. Jego skuteczność wykazano w różnych modelach chorobowych:

• Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)
• Twardzina układowa (SSc, systemic sclerosis) i choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD)
• Choroba śródmiąższowa płuc związana z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD)
• Włóknienie innych narządów

⁵

Efekt przeciwfibrotyczny nintedanibu stwierdzono w odniesieniu do różnych tkanek i narządów, w tym płuc, skóry, serca, nerek i wątroby, co podkreśla jego potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób przebiegających z włóknieniem.⁶

Działanie naczyniowe

Oprócz działania przeciwfibrotycznego, nintedanib wykazuje istotny wpływ na naczynia krwionośne. Dowiedziono, że substancja:

• Zmniejsza apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych
• Osłabia przebudowę naczyniową płuc
• Zmniejsza proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich
• Redukuje grubość ścian naczyń krwionośnych płuc
• Zmniejsza odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc

⁷

Skuteczność kliniczna w idiopatycznym włóknieniu płuc (IPF)

Efektywność terapeutyczna nintedanibu w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc została potwierdzona w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III (INPULSIS-1 i INPULSIS-2). Badania te prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, według identycznego protokołu. Z badań wykluczono pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji płuc, definiowanym jako FVC <50% wartości należnej lub zdolność dyfuzyjna gazów w płucach (DLCO, skorygowana dla hemoglobiny) <30% wartości oczekiwanej.<sup data-drug="Nintedanibum STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) 8

Schemat leczenia obejmował randomizację w proporcji 3:2 do grup otrzymujących odpowiednio nintedanib w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę. Leczenie prowadzono przez okres 52 tygodni.⁹

Punkty końcowe badań

W badaniach INPULSIS zdefiniowano następujące punkty końcowe:

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC)
• Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe:
  • Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO (Saint George’s Respiratory Questionnaire) po upływie 52 tygodni
  • Czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF

¹⁰

Wpływ na roczny wskaźnik spadku FVC

W badaniach klinicznych wykazano, że roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC), wyrażony w mililitrach, był istotnie statystycznie mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu do grupy placebo. Efekt terapeutyczny był spójny w obu przeprowadzonych badaniach INPULSIS, co potwierdza skuteczność nintedanibu w spowalnianiu progresji choroby u pacjentów z IPF.¹¹

Szczegółowe wyniki obu badań INPULSIS, zarówno indywidualne, jak i zbiorcze, zawierają istotne dane dotyczące skuteczności nintedanibu w leczeniu IPF, co potwierdza jego pozycję jako ważnego leku modyfikującego przebieg tej choroby.¹²

Zastosowanie kliniczne nintedanibu

Nintedanib (Nintedanibum STADA), dostępny w postaci miękkich kapsułek o zawartości 100 mg lub 150 mg substancji czynnej, jest klasyfikowany jako inhibitor kinazy białkowej w grupie leków przeciwnowotworowych. Zgodnie z klasyfikacją ATC substancja została oznaczona kodem L01EX09.¹³

Podsumowując, mechanizm działania nintedanibu związany z hamowaniem wielu kinaz tyrozynowych prowadzi do skutecznego działania przeciwfibrotycznego, przeciwzapalnego i naczyniowego. Ten szeroki zakres działania farmakodynamicznego pozycjonuje nintedanib jako wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc oraz innych chorób śródmiąższowych płuc przebiegających z włóknieniem.¹⁴