Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag Glenmark 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Eltrombopag Glenmark

Dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu opierają się na wynikach badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, a także badań rakotwórczości, mutagenności i wpływu na reprodukcję. Ze względu na unikalną specyficzność receptora trombopoetyny, eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, co oznacza, że dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi¹.

Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach przedklinicznych wykryto zaćmę związaną z leczeniem u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. Zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania przy ekspozycji ≥6 razy większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP) otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, oraz 3 razy większej niż ekspozycja u pacjentów zakażonych WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę².

Przy niższej ekspozycji – 4 razy większej niż kliniczna u pacjentów z ITP i 2 razy większej niż u pacjentów z WZW C – zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania³.

U młodych osobników szczura przed odsadzeniem, którym podawano lek w dniach 4-32 (co odpowiada wiekiem około 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano po dawkach stanowiących 9 razy maksymalną ekspozycję kliniczną u dzieci i młodzieży z ITP. Jednak zaćmy nie obserwowano przy dawkach tolerowanych stanowiących 5 razy ekspozycję kliniczną u dzieci i młodzieży⁴.

Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania przy ekspozycji 2 razy większej niż u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP, oraz równoważnej ekspozycji u pacjentów z WZW C⁵.

Wpływ na nerki

W krótkoterminowych badaniach na myszach i szczurach obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych, które było zazwyczaj związane z zachorowalnością i śmiertelnością. Podobne uszkodzenia obserwowano w 2-letnim badaniu rakotwórczości u myszy przy dawkach 25, 75 i 150 mg/kg mc. na dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się różnorodnymi zmianami regeneracyjnymi⁶.

Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 lub 0,8 raza większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP, oraz 0,6 raza większa niż ekspozycja u pacjentów z WZW C⁷.

Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 i 2 razy większej niż ekspozycja u ludzi z ITP oraz odpowiednio 2 razy większej lub równoważnej ekspozycji u pacjentów z WZW C⁸.

Wpływ na wątrobę

Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek źle tolerowanych obserwowano degenerację i/lub martwicę hepatocytów, czemu często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy⁹.

Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) przy ekspozycjach odpowiednio 4 i 2 razy większych niż u ludzi z ITP oraz 2 razy większej lub równoważnej u pacjentów z WZW C¹⁰.

Wpływ na układ krwiotwórczy

W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach, podczas stosowania źle tolerowanych dawek obserwowano zmniejszenie liczby retikulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Dawki te przekraczały 10 i 7 razy ekspozycję u ludzi odpowiednio u dorosłych pacjentów i dzieci z ITP, oraz 4 razy ekspozycję u pacjentów z WZW C^{10 razy lub 7 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także >4 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retikulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów).”>11}.

Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retikulocytów podczas długoterminowego podawania maksymalnych tolerowanych dawek – przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom. Dawki te były 2-4 razy większe od ekspozycji klinicznej u pacjentów z ITP lub ≤2 razy większe niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z WZW C¹².

Wpływ na kości

W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności na szczurach, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc. na dobę, obserwowano hiperostozę śródkostną. Ekspozycja była 6 lub 4 razy większa niż u ludzi z ITP, oraz 3 razy większa niż u pacjentów z WZW C¹³.

W badaniach trwających przez cały okres życia myszy i szczurów (2 lata) nie obserwowano zmian w kościach przy ekspozycji 4 lub 2 razy większej od ekspozycji klinicznej u pacjentów z ITP, oraz 2 razy większej u pacjentów z WZW C¹⁴.

Działanie rakotwórcze i mutagenne

Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy po zastosowaniu dawek do 75 mg/kg mc. na dobę ani u szczurów po dawkach do 40 mg/kg mc. na dobę. Ekspozycja w tych badaniach była do 4 lub 2 razy większa niż u ludzi z ITP, oraz 2 razy większa niż u pacjentów z WZW C¹⁵.

Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA). Ekspozycja w tych testach była 10 lub 8 razy większa niż u pacjentów z ITP, oraz 7 razy większa niż u pacjentów z WZW C¹⁶.

Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Jednak powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka<sup data-drug="Eltrombopag Glenmark" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (17.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno-płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę. Ekspozycja była 2 razy większa niż u dorosłych pacjentów lub młodzieży z ITP, oraz równoważna ekspozycji u pacjentów z WZW C¹⁸.

Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada ekspozycji 0,3-0,5 raza mniejszej niż u pacjentów z ITP lub WZW C¹⁹.

Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki (60 mg/kg mc. na dobę) stwierdzono działanie letalne na zarodki (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masę ciała płodów i zmniejszoną masę macicy w ciąży, a także niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masę ciała płodu. Ekspozycja w tym badaniu była 6 razy większa niż u pacjentów z ITP i 3 razy większa niż u pacjentów z WZW C²⁰.

Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc. na dobę, która była największą przebadaną dawką. Ekspozycja była 3 razy większa niż u pacjentów z ITP i 2 razy większa niż u pacjentów z WZW C²¹.

W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych w odniesieniu do ciąży, porodu i laktacji u samic szczurów F0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc. na dobę) ani wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F1)²².

Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F1 przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F0, co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki²³.

Fototoksyczność

Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności. Jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (ekspozycja 10 lub 7 razy większa niż u pacjentów z ITP i 5 razy większa niż u pacjentów z WZW C) ani fototoksyczności ocznej (ekspozycja ≥4 razy większa niż u pacjentów z ITP i 3 razy większa niż u pacjentów z WZW C)²⁴.

W klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg (oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego). Jednak ze względu na brak możliwości przeprowadzenia specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej²⁵.

Badania na młodych zwierzętach

Po podaniu nietolerowanych dawek u szczurów w okresie przedodsadzeniowym obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia. Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji na podstawie AUC, nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży²⁶.

Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną²⁷.