Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Eltrombopag Glenmark

Eltrombopag Glenmark jest preparatem zawierającym eltrombopag z olaminą, dostępnym w postaci tabletek powlekanych 25 mg i 50 mg. Podczas stosowania tego leku należy przestrzegać szeregu szczególnych środków ostrożności ze względu na potencjalne ryzyka związane z jego działaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń i zalecanych środków ostrożności przy stosowaniu tego leku.¹

Pacjenci z małopłytkowością i wirusowym zapaleniem wątroby typu C

U pacjentów z małopłytkowością na tle wirusowego zapalenia wątroby typu C, szczególnie z zaawansowaną chorobą wątroby (definiowaną jako stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Obejmują one dekompensację czynności wątroby, która może prowadzić do zgonu, oraz zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Korzyści z leczenia pod względem osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów.²

Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być inicjowane wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego wirusowego zapalenia wątroby typu C, i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub konieczność wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeśli leczenie zostanie uznane za klinicznie uzasadnione, konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów.³

Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.⁴

Ryzyko toksycznego wpływu na wątrobę

Stosowanie eltrombopagu może prowadzić do zaburzeń czynności wątroby i ciężkiego toksycznego wpływu na wątrobę, które mogą stanowić zagrożenie życia.⁵

Monitorowanie parametrów wątrobowych

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem należy oznaczyć aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Następnie badania te trzeba powtarzać co 2 tygodnie w okresie dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji.⁶

W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, należy je powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki unormują się, ustabilizują lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii.⁷

Kryteria przerwania leczenia

Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (wynik ≥3 x górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub wynik ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, u pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) oraz:⁸

• będzie się nadal zwiększać, lub
• będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub
• będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub
• będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i ciężką niedokrwistością aplastyczną (SAA) należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają ścisłego monitorowania podczas terapii tym lekiem.⁹

Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z WZW typu C

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas leczenia interferonem alfa. W badaniach klinicznych zaobserwowano częstsze występowanie dekompensacji czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) w grupie pacjentów otrzymujących eltrombopag (11%) niż w grupie placebo (6%).¹⁰

Szczególnie wysokie ryzyko dotyczy pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD, u których ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3-krotnie większe, a także częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby.¹¹

Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby.¹²

Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby.¹³

Powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i wirusowym zapaleniem wątroby typu C, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze.¹⁴

Najczęstszym zdarzeniem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach była zakrzepica żyły wrotnej (wystąpiła u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo). Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem zdarzenia zakrzepowo-zatorowego.¹⁵

Pacjenci z grupy zwiększonego ryzyka

Zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych dotyczy następujących grup pacjentów:¹⁶

• Pacjenci z małym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD – ryzyko 2-krotnie wyższe
• Pacjenci w wieku ≥60 lat – ryzyko 2-krotnie wyższe niż u pacjentów młodszych
• Pacjenci ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka zakrzepowo-zatorowego, w tym:¹⁷
  • Czynniki dziedziczne (np. czynnik V Leiden)
  • Czynniki nabyte (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy)
  • Przedłużony okres immobilizacji
  • Nowotwory złośliwe
  • Stosowanie leków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej
  • Stan po operacjach lub urazach
  • Otyłość
  • Palenie tytoniu

U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do procedur inwazyjnych, stwierdzono zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Zdarzenia te wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo.¹⁸

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z nadpłytkowością indukowaną eltrombopagiem. Jeżeli liczba płytek krwi jest większa niż liczba docelowa, należy uważnie kontrolować parametry morfologii i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku.¹⁹

Należy podkreślić, że eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne.²⁰

Również w badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej obserwowano zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.²¹

W populacji pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną (SAA) nie odnotowano przypadków zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w badaniu klinicznym, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek. Ponieważ u pacjentów z SAA stosuje się największą zarejestrowaną dawkę leku (150 mg/dobę), można spodziewać się wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w tej populacji.²²

Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu

Po przerwaniu leczenia eltrombopagiem istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości. U większości pacjentów liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni po zakończeniu terapii, co zwiększa ryzyko krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.²³

Ryzyko krwawienia jest szczególnie wysokie, jeśli leczenie eltrombopagiem zostaje przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby po przerwaniu stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi.²⁴

Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem koniecznie jest oznaczanie liczby płytek krwi co tydzień.²⁵

W badaniach klinicznych u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, po przerwaniu leczenia peginterferonem, rybawiryną i eltrombopagiem obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadki ciężkie i zakończone zgonem. Po przerwaniu leczenia pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia objawów krwawienia z przewodu pokarmowego.²⁶

Wytwarzanie retikuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego

Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retikulinowych w szpiku kostnym. Znaczenie kliniczne tego zjawiska, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny (TPO-R), nie zostało jeszcze w pełni ustalone.²⁷

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem należy wykonać dokładne badanie rozmazu krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek.²⁸

W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne lub cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z wybarwianiem oceniającym zwłóknienie.²⁹

Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (MDS)

Istnieją teoretyczne przesłanki wskazujące, że agoniści receptora trombopoetyny (TPO-R) mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak zespoły mielodysplastyczne (MDS). Agoniści TPO-R są czynnikami wzrostu prowadzącymi do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej.³⁰

W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (AML).³¹

U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej.³²

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Produktu leczniczego Eltrombopag Glenmark nie należy stosować poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS.³³

Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA

Ustalono, że u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną (SAA) występują nieprawidłowości cytogenetyczne. Nie ustalono, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u tych pacjentów.³⁴

W badaniach klinicznych II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA zaobserwowano wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych:³⁵

W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem.³⁶

U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa.³⁷

Zmiany w oku

W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy. W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i wirusowym zapaleniem wątroby typu C, progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo.³⁸

U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki.³⁹

Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów przyjmujących eltrombopag.⁴⁰

Wydłużenie odstępu QT/QTc

Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego. Jednakże w badaniach klinicznych zarówno u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, jak i u pacjentów z małopłytkowością i wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc nie jest ustalone.⁴¹

Utrata odpowiedzi na eltrombopag

W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retikuliny w szpiku kostnym.⁴²

Dzieci i młodzież

Wszystkie powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej odnoszą się również do populacji dzieci i młodzieży.⁴³

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących eltrombopag zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny. W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody.⁴⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Izomalt

Eltrombopag Glenmark zawiera izomalt: 25 mg tabletki powlekane zawierają 58 mg izomaltu, a 50 mg tabletki powlekane zawierają 117 mg izomaltu. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁴⁵⁴⁶

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁷