Interakcje leku
Eltrombopag Glenmark 50 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Eltrombopag Glenmark (eltrombopag z olaminą) wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków oraz substancjami, co wynika z jego właściwości farmakologicznych i mechanizmów metabolicznych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę interakcji lekowych tego preparatu z uwzględnieniem ich mechanizmów i znaczenia klinicznego.

Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze

Inhibitory reduktazy HMG CoA (statyny) – Eltrombopag w dawce 75 mg raz na dobę podawany przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny (substrat OATP1B1 i BCRP) powoduje znaczące zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu. Zaobserwowano wzrost Cmax o 103% (90% przedział ufności: 82%, 126%) oraz AUC0-∞ o 55% (90% CI: 42%, 69%). Podobne interakcje mogą występować z innymi statynami, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny oraz ściśle monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami.¹

Substraty OATP1B1 i BCRP – Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu z substratami OATP1B1 (takimi jak metotreksat) oraz substratami BCRP (takimi jak topotekan i metotreksat). Interakcje te mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.²

Substraty cytochromu P450 – Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że eltrombopag (w dawkach do 100 µM) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11. Wykazano natomiast, że hamuje aktywność enzymów CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Jednakże badania kliniczne wskazują, że podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 7 dni zdrowym mężczyznom nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam). Nie przewiduje się zatem istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450.³

Inhibitory proteazy WZW C – Badania wykazały, że nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir. W przypadku bocepreviru zaobserwowano, że podanie eltrombopagu nie zmieniało osoczowego AUC(0-τ), ale powodowało zwiększenie Cmax o 20% oraz zmniejszenie Cmin o 32%. Mimo że kliniczne znaczenie zmniejszenia wartości Cmin nie zostało ustalone, zaleca się ścisłe monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C u pacjentów leczonych tymi lekami.⁴

Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag

Cyklosporyna – Zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP). Cyklosporyna w dawce 200 mg zmniejszała Cmax i AUC0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%, natomiast w dawce 600 mg zmniejszała te parametry odpowiednio o 39% i 24%. W związku z tym, możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi pacjenta. Zaleca się kontrolowanie liczby płytek krwi przynajmniej raz w tygodniu przez 2 do 3 tygodni podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu z cyklosporyną. Może być konieczne zwiększenie dawki eltrombopagu w zależności od uzyskanych wyników.⁵

Kationy wielowartościowe (chelatowanie) – Eltrombopag tworzy chelaty z wielowartościowymi kationami, takimi jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu z lekiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) prowadzi do znaczącego zmniejszenia AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) oraz Cmax o 70% (90% CI: 62%, 76%). Aby uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu, zaleca się przyjmowanie go przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu produktów zawierających wielowartościowe kationy, takich jak leki zobojętniające kwas solny w żołądku, nabiał czy suplementy mineralne.⁶

Lopinawir lub rytonawir – Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem lub rytonawirem może prowadzić do zmniejszenia stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg) dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). W związku z tym należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków oraz ściśle monitorować liczbę płytek krwi, aby odpowiednio dostosować dawkę eltrombopagu, szczególnie przy rozpoczynaniu lub przerywaniu terapii lopinawirem/rytonawirem.⁷

Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 – Eltrombopag jest metabolizowany w wielu szlakach metabolicznych, w tym przez enzymy CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3. Produkty lecznicze, które hamują lub indukują tylko jeden z tych enzymów, prawdopodobnie nie będą miały istotnego wpływu na stężenie eltrombopagu w osoczu. Jednak leki, które hamują lub indukują wiele enzymów jednocześnie, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) lub zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu.⁸

Inhibitory proteazy WZW C – Wyniki badań interakcji farmako-kinetycznych wykazały, że jednoczesne wielokrotne podawanie bocepreviru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką 200 mg eltrombopagu nie wpływało w sposób istotny klinicznie na ekspozycję na eltrombopag.⁹

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej – W badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, eltrombopag był stosowany w skojarzeniu z kortykosteroidami, danazolem i/lub azatiopryną, dożylnymi produktami immunoglobulin (IVIG) oraz immunoglobuliną anty-D. Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi podczas stosowania eltrombopagu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, aby nie dopuścić do zwiększenia liczby płytek krwi poza zalecany zakres.¹⁰

Interakcje z pokarmem

Podawanie eltrombopagu (zarówno w postaci tabletek, jak i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej) jednocześnie z posiłkami o dużej zawartości wapnia (np. produktami mlecznymi) znacząco zmniejsza jego biodostępność. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące interakcji z różnymi rodzajami posiłków:

• Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wartości AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego Cmax o 65%.¹¹
• Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wartości AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego Cmax o 79%.¹²
• Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia spowodowało mniejsze zmniejszenie ekspozycji – średnia wartość AUC0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie Cmax o 14%.¹³

Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina, niewzbogacony sok owocowy (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza), niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna, nie mają istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu.¹⁴

Interakcje eltrombopagu z alkoholem

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających interakcje eltrombopagu z alkoholem. Jednak biorąc pod uwagę metabolizm eltrombopagu, który zachodzi głównie przy udziale enzymów wątrobowych (CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3), należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu.

Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym cytochromu P450, co teoretycznie mogłoby modyfikować metabolizm eltrombopagu. Ponadto, przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do indukcji enzymów metabolizujących leki, co potencjalnie może zmniejszać stężenie eltrombopagu w osoczu.

U pacjentów z chorobami wątroby, zwłaszcza z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, jednoczesne spożywanie alkoholu może nasilać uszkodzenie wątroby, co jest szczególnie istotne w kontekście potencjalnej hepatotoksyczności eltrombopagu.

W związku z powyższym zaleca się, aby pacjenci przyjmujący eltrombopag ograniczyli spożywanie alkoholu lub całkowicie go unikali, szczególnie w przypadku współistniejących chorób wątroby lub podczas terapii skojarzonej z innymi lekami metabolizowanymi w wątrobie.

Tabela interakcji eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi