Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag Glenmark 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne eltrombopagu

Poniższy artykuł przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne eltrombopagu, substancji czynnej leku Eltrombopag Glenmark dostępnego w dawkach 25 mg i 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Dane zostały opracowane na podstawie badań klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C oraz zdrowych ochotników. Omówiono parametry farmakokinetyczne w różnych populacjach pacjentów, z uwzględnieniem grup specjalnych.¹

Parametry farmakokinetyczne w różnych grupach pacjentów

Analiza farmakokinetyki eltrombopagu przeprowadzona została w grupach pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C. Parametry farmakokinetyczne różnią się w zależności od dawki i populacji pacjentów.²

U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C parametry farmakokinetyczne eltrombopagu zostały określone w oparciu o dane zebrane z badań fazy II i III.³

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Eltrombopag po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 2-6 godzinach od podania.⁴ Jego biodostępność może być znacząco zmniejszona przez jednoczesne podawanie z produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak leki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał i suplementy mineralne.⁵

Badania wykazały, że eltrombopag w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej charakteryzuje się większą dostępnością biologiczną (o 22% większa wartość AUC₀₋∞) w porównaniu z tabletkami powlekanymi.⁶ Mimo że bezwzględna biodostępność eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została jednoznacznie określona, na podstawie badań nad wydalaniem z moczem i metabolitów wydalanych z kałem stwierdzono, że wchłanianie po podaniu doustnej pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu wynosi co najmniej 52%.⁷

Dystrybucja

Eltrombopag charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego (>99,9%), przede wszystkim z albuminą.⁸ Jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), ale nie dla glikoproteiny P ani transportera polipeptydowego anionów organicznych OATP1B1.⁹

Metabolizm

Eltrombopag podlega złożonym procesom metabolicznym, wśród których najważniejsze to:

• Rozszczepienie cząsteczki¹⁰
• Utlenianie – za które odpowiadają głównie enzymy CYP1A2 i CYP2C8¹¹
• Sprzęganie z kwasem glukuronowym – proces katalizowany przez transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowe UGT1A1 i UGT1A3¹²
• Sprzęganie z glutationem lub cysteiną¹³

Badanie radioizotopowe wykazało, że eltrombopag w postaci niezmienionej stanowi około 64% AUC₀₋∞ radioizotopu węgla w osoczu, co świadczy o znaczącym udziale substancji macierzystej w całkowitej ekspozycji.¹⁴

Wydalanie

Eltrombopag po wchłonięciu ulega intensywnemu metabolizmowi, a następnie jest wydalany głównie z kałem (59%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (31%) w postaci metabolitów.¹⁵ W moczu nie wykrywa się niezmienionej substancji czynnej, natomiast w kale stanowi ona około 20% podanej dawki.¹⁶

Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godziny, co pozwala na stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę.¹⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje metaboliczne: Badania in vitro i in vivo wykazały, że eltrombopag nie jest silnym induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450.¹⁸ Glukuronidacja odgrywa stosunkowo niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu, dlatego klinicznie istotne interakcje lekowe związane z tym szlakiem metabolicznym są mało prawdopodobne.¹⁹

Interakcje z transporterami: Badania in vitro wykazały, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz transportera BCRP.²⁰ W badaniach klinicznych potwierdzono, że eltrombopag zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę, która jest substratem zarówno OATP1B1, jak i BCRP, co może prowadzić do klinicznie istotnych interakcji ze statynami.²¹

Interakcje z kationami wielowartościowymi: Eltrombopag tworzy chelaty z wielowartościowymi kationami takimi jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk, co może prowadzić do zmniejszenia wchłaniania i biodostępności zarówno eltrombopagu, jak i tych składników mineralnych.²²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag, przy czym stopień redukcji zależy od nasilenia niewydolności nerek:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC₀₋∞ dla eltrombopagu była o 32-36% mniejsza niż u osób zdrowych²³
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC₀₋∞ była zmniejszona o 60% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami²⁴

Charakterystyczną cechą było znaczne zróżnicowanie indywidualne i nakładanie się wartości parametrów ekspozycji pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek a osobami zdrowymi.²⁵ Należy pamiętać, że eltrombopag silnie wiąże się z białkami, a stężenie wolnej (aktywnej) frakcji leku nie zostało określone u tych pacjentów.²⁶

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i ścisłe monitorowanie podczas terapii eltrombopagiem.²⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka eltrombopagu ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg obserwowano:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – wzrost AUC₀₋∞ o 41% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami²⁸
• U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – wzrost AUC₀₋∞ o 80-93% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami²⁹

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona na większej grupie pacjentów potwierdziła te wyniki, wykazując że:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC₍₀₋τ₎ dla eltrombopagu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%) niż u osób zdrowych³⁰
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC₍₀₋τ₎ były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%) niż u osób zdrowych³¹

Ze względu na znaczny wzrost ekspozycji na eltrombopag, nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (stopień ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej.³² U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zredukowanej dawki 25 mg raz na dobę.³³

Różnice etniczne

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych eltrombopagu w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów:

U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną:

• U pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego wartości AUC₍₀₋τ₎ eltrombopagu w osoczu były o około 49% większe w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego (głównie rasy kaukaskiej)³⁴

U pacjentów zakażonych wirusem WZW C:

• U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego wartości AUC₍₀₋τ₎ dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej)³⁵

Różnice związane z płcią

Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu wykazuje konsekwentny wzorzec zarówno u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, jak i u pacjentów zakażonych wirusem WZW C:

U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną:

• U kobiet wartości AUC₍₀₋τ₎ eltrombopagu w osoczu były o około 23% większe niż u mężczyzn (bez uwzględnienia różnic w masie ciała)³⁶

U pacjentów zakażonych wirusem WZW C:

• U kobiet wartości AUC₍₀₋τ₎ dla eltrombopagu w osoczu były o około 41% większe niż u mężczyzn³⁷

Wpływ wieku

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że wiek pacjenta ma istotny wpływ na farmakokinetykę eltrombopagu. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wartości AUC₍₀₋τ₎ dla eltrombopagu w osoczu były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych.³⁸ Należy jednak zaznaczyć, że dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.³⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę eltrombopagu badano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w ramach badań TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2.⁴⁰ Zaobserwowano, że pozorny klirens osoczowy eltrombopagu po podaniu doustnym (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.⁴¹

Podobnie jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży zaobserwowano wpływ rasy i płci na parametry farmakokinetyczne eltrombopagu:

• U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego wartości AUC₍₀₋τ₎ eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego⁴²
• U dziewcząt wartości AUC₍₀₋τ₎ eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców⁴³

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w poniższej tabeli:

Warto zauważyć, że u młodszych dzieci (1-11 lat) ekspozycja na eltrombopag jest znacząco większa niż u nastolatków i dorosłych przy tym samym schemacie dawkowania.⁴⁴