Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nintedanib STADA 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania nintedanibu

Nintedanib został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ogólnej, wpływu na rozród i rozwój potomstwa, a także potencjału genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności po jednokrotnym podaniu nintedanibu u gryzoni zaobserwowano jedynie niewielkie działanie toksyczne, co sugeruje stosunkowo dobry profil bezpieczeństwa substancji czynnej w przypadku ostrej ekspozycji.²

Bardziej złożony obraz efektów toksycznych zaobserwowano w badaniach z wielokrotnym podaniem leku. U młodych szczurów wystąpiły nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy, jednak nie odnotowano takich zmian w przedtrzonowcach ani trzonowcach. Dodatkowo stwierdzono pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości, które okazało się odwracalne po przerwaniu terapii. Te zmiany są charakterystyczne dla inhibitorów VEGFR-2 i prawdopodobnie należy je traktować jako efekt klasy leków.³

U zwierząt innych niż gryzonie (psy, makaki jawajskie, makaki rezus) obserwowano następujące objawy toksyczne:⁴

• Biegunka – często występujący objaw u zwierząt laboratoryjnych
• Wymioty – szczególnie u gatunków innych niż gryzonie
• Zmniejszone spożycie karmy – prawdopodobnie związane z dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi
• Zmniejszenie masy ciała – konsekwencja ograniczonego przyjmowania pokarmu

Szczególnie interesujące są obserwacje dotyczące funkcji wątroby. U szczurów, psów i makaków jawajskich nie stwierdzono dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Natomiast u makaków rezus zaobserwowano łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które nie było związane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka.⁵

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ nintedanibu na rozród i rozwój potomstwa u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.⁶

W badaniach na szczurach zaobserwowano:⁷

• Działanie letalne na zarodki i płody – już przy ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka (MRHD) wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę
• Działanie teratogenne – występujące przy ekspozycji poniżej poziomów terapeutycznych dla ludzi
• Wpływ na rozwój szkieletu osiowego – nieznaczny, ale obserwowany przy ekspozycji poniżej wartości leczniczej
• Wpływ na rozwój dużych tętnic – również występujący przy niższej ekspozycji niż terapeutyczna u ludzi

U królików zaobserwowano:⁸

• Działanie letalne na zarodki i płody – po ekspozycji około 3-krotnie wyższej niż po MRHD
• Działanie teratogenne – również przy ekspozycji 3-krotnie przewyższającej MRHD
• Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego – już przy ekspozycji niższej od występującej po MRHD
• Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy serca – również przy ekspozycji niższej od terapeutycznej dla ludzi

W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów zaobserwowano wpływ nintedanibu przy ekspozycji mniejszej od występującej przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka.⁹

Badania płodności samców szczurów i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka nie wykazały wpływu nintedanibu na układ rozrodczy ani płodność samców.¹⁰

Istotne jest również, że badania wykazały przenikanie niewielkich ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i/lub jego metabolitów do mleka samic szczurów. Ilość ta wynosiła ≤ 0,5% podanej dawki, co wskazuje na potencjalne ryzyko ekspozycji noworodków podczas karmienia piersią.¹¹

Potencjał rakotwórczy i genotoksyczny

Dwuletnie badania rakotwórczości przeprowadzone u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.¹²

Podobnie badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu, co wskazuje na brak ryzyka powodowania uszkodzeń materiału genetycznego.¹³

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane z badań przedklinicznych nintedanibu wskazują na kilka potencjalnych obszarów ryzyka, które należy uwzględnić przy stosowaniu klinicznym:¹⁴

• Znaczący potencjał teratogenny – widoczny już przy ekspozycji poniżej dawek terapeutycznych u ludzi
• Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – biegunka, wymioty, zmniejszone przyjmowanie pokarmu
• Potencjalne ryzyko podczas karmienia piersią – ze względu na przenikanie leku do mleka

Jednocześnie wyniki badań wskazują na brak potencjału rakotwórczego i genotoksycznego, co jest korzystnym aspektem profilu bezpieczeństwa nintedanibu w kontekście długoterminowego stosowania. Obserwowane zmiany w tkance kostnej i zębowej u młodych zwierząt najprawdopodobniej są związane z mechanizmem działania leku jako inhibitora VEGFR-2 i stanowią efekt klasowy tej grupy substancji.¹⁵