Właściwości farmakodynamiczne nintedanibu

Nintedanib należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej (kod ATC: L01EX09). Jest to drobnocząsteczkowy związek o złożonym mechanizmie działania, który wywiera działanie przeciwfibrotyczne i przeciwzapalne poprzez wielocelowe hamowanie aktywności kinaz tyrozynowych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania nintedanibu opiera się na inhibicji wielu kinaz tyrozynowych istotnych w procesach włóknienia i angiogenezy. Substancja aktywnie hamuje receptory:

• płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β
• czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3
• naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGRF) 1-3

Dodatkowo nintedanib wykazuje działanie hamujące wobec innych białkowych kinaz tyrozynowych, takich jak:

• białkowa kinaza tyrozynowa specyficzna dla limfocytów (Lck)
• białkowa kinaza tyrozynowa lyn (Lyn)
• protoonkogenna białkowa kinaza tyrozynowa src (Src)
• kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R)

²

Mechanizm molekularny działania nintedanibu polega na kompetycyjnym wiązaniu się z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) w obrębie kinaz. Blokowanie to prowadzi do zahamowania kaskad przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które odgrywają kluczową rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu chorób śródmiąższowych płuc.³

Działanie farmakodynamiczne

Działanie przeciwfibrotyczne nintedanibu zostało potwierdzone w badaniach in vitro na komórkach ludzkich. Wykazano, że lek hamuje szereg procesów związanych z patogenezą włóknienia, w tym:

• inicjowanie procesów patologicznych prowadzących do włóknienia
• uwalnianie mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej
• polaryzację makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów
• proliferację i migrację fibroblastów
• transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów
• wydzielanie składników macierzy pozakomórkowej

⁴

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że nintedanib wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne w wielu modelach chorób, takich jak:

• idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)
• twardzina układowa (SSc) i śródmiąższowa choroba płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD)
• choroba śródmiąższowa płuc związana z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD)
• włóknienie innych narządów (m.in. skóry, serca, nerek i wątroby)

⁵

Działanie naczynioprotekcyjne nintedanibu obejmuje:

• zmniejszenie apoptozy komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych
• osłabienie procesów patologicznej przebudowy naczyniowej płuc
• redukcję proliferacji naczyniowych komórek mięśni gładkich
• zmniejszenie grubości ścian naczyń krwionośnych płuc
• zmniejszenie odsetka niedrożnych naczyń krwionośnych płuc

⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w idiopatycznym włóknieniu płuc (IPF)

Skuteczność kliniczna nintedanibu w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (IPF) została potwierdzona w dwóch identycznych badaniach klinicznych fazy III – INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34). Badania te charakteryzowały się następującą metodologią:

• randomizowane, kontrolowane placebo
• podwójnie zaślepione
• o identycznym przebiegu

⁷

Kryteria włączenia i wyłączenia do badań INPULSIS obejmowały:

Kryteria wyłączenia:

• początkowa wartość FVC < 50% wartości należnej
• zdolność dyfuzyjna gazów w płucach (DLCO, skorygowana dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym

<sup data-drug="Nintedanibum STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) 8

Schemat leczenia i czas trwania badania:

Pacjenci zostali zrandomizowani w proporcji 3:2 do grup otrzymujących:

• nintedanib w dawce 150 mg dwa razy na dobę
• placebo dwa razy na dobę

Okres leczenia wynosił 52 tygodnie.
⁹

Punkty końcowe badań

W badaniach INPULSIS zdefiniowano następujące punkty końcowe:

Pierwszorzędowy punkt końcowy:

• roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC)

¹⁰

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe:

• zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO (Saint George’s Respiratory Questionnaire) po upływie 52 tygodni
• czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF

¹¹

Wyniki badań klinicznych

Wpływ na parametry czynnościowe płuc:

Główny wynik badań INPULSIS potwierdził skuteczność nintedanibu w redukcji tempa pogarszania się czynności płuc u pacjentów z IPF. Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znacząco mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Efekt terapeutyczny był spójny w obu badaniach.¹²

Tabela: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml/rok) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz w zbiorczej analizie.

Wyniki badań klinicznych INPULSIS wskazują, że nintedanib jest skutecznym lekiem u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, istotnie zmniejszającym tempo pogarszania się czynności płuc mierzonej za pomocą spadku natężonej pojemności życiowej (FVC), co jest zasadniczym parametrem w ocenie progresji choroby.¹³