Właściwości farmakokinetyczne
Nintedanib STADA 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu

Nintedanib jest podawany w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, dostępnych w dawkach 100 mg i 150 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem danych istotnych dla personelu medycznego.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku, nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 2-4 godzinach (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła zaledwie 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Tak niska biodostępność wynika z efektów działania nośnika oraz znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia.²

Ekspozycja na nintedanib zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny w osoczu jest osiągany najpóźniej w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia podawania leku.³

Spożycie posiłku zwiększa ekspozycję na nintedanib o około 20% (CI: 95,3-152,5%) w porównaniu do podawania na czczo. Dodatkowo, wchłanianie leku jest opóźnione – mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 2,00 godz. na czczo, a 3,98 godz. po posiłku.⁴

Badania in vitro wykazały, że krótkotrwałe (do 15 minut) wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego nie wpływa na jakość farmaceutyczną leku. Jednakże przy dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę. Dlatego przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem nie powinno wpływać na działanie kliniczne leku, pod warunkiem ich natychmiastowego przyjęcia.⁵

Dystrybucja

Nintedanib charakteryzuje się co najmniej dwufazową kinetyką dyspozycji. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV), co wskazuje na znaczącą dystrybucję tkankową leku.⁶

Lek wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza – w warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiego osocza osiąga 97,8%. Nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega on preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze wynoszącą 0,869.⁷

Metabolizm

Nintedanib podlega głównie metabolizmowi poprzez hydrolizę przez esterazy, która prowadzi do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. Następnie BIBF 1202 ulega glukuronidacji przez enzymy urydyno 5′-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10, co prowadzi do powstania glukuronianu BIBF 1202.⁸

Metabolizm przy udziale enzymów cytochromu P450 (CYP) odgrywa tylko niewielką rolę w biotransformacji nintedanibu. Głównym enzymem CYP uczestniczącym w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy.⁹

W badaniach nieklinicznych wykazano, że nintedanib, BIBF 1202 oraz glukuronian BIBF 1202 nie hamują ani nie indukują enzymów CYP, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP lub induktorami CYP.¹⁰

Eliminacja

Całkowity klirens osoczowy nintedanibu po infuzji dożylnej jest duży i wynosi 1 390 ml/min (28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin stanowi zaledwie około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym. Klirens nerkowy wynosi 20 ml/min (32,6% gCV).¹¹

Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [¹⁴C] jest wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki ma niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV).¹²

Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodzi w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosi od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%).¹³

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka nintedanibu wykazuje liniowość w odniesieniu do czasu, co oznacza, że dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być ekstrapolowane do sytuacji podawania wielokrotnego. Kumulacja po podaniu wielokrotnym jest niewielka i wynosi 1,04-krotność dla Cmaks i 1,38-krotność dla AUCτ. Stężenie minimalne nintedanibu utrzymuje się na stałym poziomie przez ponad rok.¹⁴

Transport

Nintedanib jest substratem glikoproteiny P (P-gp), co może prowadzić do interakcji z modulatorami tego transportera. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP.¹⁵

W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące na OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że właściwości farmakokinetyczne nintedanibu są podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF), pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem śródmiąższowymi chorobami płuc (ILD) o fenotypie postępującym, pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc związaną z twardziną układową (SSc-ILD) oraz u pacjentów onkologicznych.¹⁷

Na podstawie wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki (PopPK) nintedanibu u pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) (N=1 191) oraz badań opisowych stwierdzono, że na ekspozycję na nintedanib nie mają wpływu następujące czynniki:¹⁸

• płeć (skorygowana o masę ciała)
• łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny)
• spożywanie alkoholu
• genotyp P-gp

Analizy PopPK wskazały natomiast umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję na nintedanib. Biorąc jednak pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji, obserwowane wpływy uznaje się za nieistotne klinicznie.¹⁹

Wpływ wieku

Ekspozycja na nintedanib wzrasta liniowo wraz z wiekiem. AUCτ,ss (pole pod krzywą stężenia w stanie stacjonarnym) jest zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat.²⁰

Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat, przy czym około 5% pacjentów miało ponad 75 lat. W oparciu o model PopPK, u pacjentów w wieku ≥ 75 lat zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat.²¹

Wpływ masy ciała

Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUCτ,ss jest zwiększone o 25% u pacjenta ważącego 50 kg (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u pacjenta ważącego 100 kg (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg.²²

Wpływ rasy

Średnia ekspozycja populacji na nintedanib różni się w zależności od rasy:²³

• o 33% – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii
• o 16% większa u pacjentów z Japonii
• o 16% – 22% mniejsza u pacjentów z Korei

Powyższe wartości odnoszą się do pacjentów rasy białej (po skorygowaniu o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej.

Zaburzenie czynności wątroby

W specjalnym badaniu fazy I, oceniającym pojedynczą dawkę nintedanibu, ekspozycja na nintedanib była znacząco podwyższona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:²⁴

• U ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) ekspozycja była 2,2-krotnie większa niż u osób zdrowych (90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla Cmaks i 1,2 – 3,8 dla AUC)
• U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie Cmaks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1)²⁵

Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh).²⁶

Interakcje lekowe w kontekście farmakokinetyki

Jednoczesne leczenie pirfenidonem

Interakcję farmakokinetyczną między nintedanibem a pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu z udziałem pacjentów z IPF.²⁷

Powyższe wyniki wskazują na brak istotnej interakcji farmakokinetycznej między nintedanibem a pirfenidonem w przypadku ich jednoczesnego podawania.²⁸

Jednoczesne leczenie bozentanem

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników oceniano jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 103% (86% – 124%) dla Cmax i 99% (91% – 107%) dla AUC0-tz nintedanibu, co wskazuje, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływa na farmakokinetykę nintedanibu.²⁹

Jednoczesne stosowanie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych

W specjalnym badaniu farmakokinetycznym pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Analiza wykazała następujące wartości (skorygowany współczynnik średniej geometrycznej, 90% CI):³⁰

• dla etynyloestradiolu: 117% (108% – 127%) dla Cmax i 101% (93% – 111%) dla AUC0–tz
• dla lewonorgestrelu: 101% (90% – 113%) dla Cmax i 96% (91% – 102%) dla AUC0–tz

Wyniki te wskazują, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

Zależność ekspozycja-odpowiedź

Analizy zależności ekspozycja-odpowiedź u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazują na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).³¹

Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, choć nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko.³²