Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Nintedanib STADA

Nintedanib STADA jest lekiem, który wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym preparatem.¹

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Biegunka stanowi najczęściej zgłaszane działanie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego podczas terapii nintedanibem. U większości pacjentów ma ona nasilenie łagodne do umiarkowanego i pojawia się głównie w pierwszych trzech miesiącach leczenia.² Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych.³

Zalecane postępowanie:

• Pacjentów należy leczyć niezwłocznie po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki⁴
• Stosować odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, np. loperamid⁵
• W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie⁶
• Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce po ustąpieniu objawów⁷
• W przypadku uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć terapię produktem Nintedanib STADA⁸

Nudności i wymioty

Nudności i wymioty to częste działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem nintedanibu. U większości pacjentów mają nasilenie łagodne do umiarkowanego.⁹ W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty przyczyniły się do przerwania leczenia u nie więcej niż 1,4% pacjentów.¹⁰

Zalecane postępowanie:

• Przy utrzymujących się objawach pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii¹¹
• Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce po złagodzeniu objawów¹²
• W przypadku uporczywych, ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem Nintedanib STADA¹³

Czynność wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nintedanibu nie zostały zbadane u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania leku u takich pacjentów.¹⁴

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe z powodu zwiększonej ekspozycji na lek. Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu Nintedanib STADA.¹⁵

Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.¹⁶

Monitorowanie funkcji wątroby powinno obejmować:

• Oznaczenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia¹⁷
• Badania kontrolne w pierwszym miesiącu leczenia¹⁸
• Regularne monitorowanie przez kolejne dwa miesiące leczenia¹⁹
• Okresowe badania w dalszej fazie leczenia (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie²⁰

W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT)) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego.²¹

Postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych:

• W razie zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu Nintedanib STADA lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta²²
• Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej²³
• Należy na stałe zakończyć leczenie, jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką²⁴
• Należy ocenić inne potencjalne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych²⁵

Grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności wątroby:

• Pacjenci o małej masie ciała (< 65 kg)²⁶
• Pacjenci rasy żółtej²⁷
• Kobiety²⁸
• Pacjenci w starszym wieku (ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem)²⁹

Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują wymienione czynniki ryzyka.³⁰

Czynność nerek

U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, niektóre z nich zakończyły się zgonem.³¹

Zalecenia dotyczące monitorowania:

• Należy monitorować pacjentów w trakcie leczenia nintedanibem³²
• Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek³³
• W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia³⁴

Krwawienia

Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień.³⁵ Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym chorzy z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce, nie byli włączani do badań klinicznych.³⁶

W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyło to zarówno pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków.³⁷

Pacjentów z ryzykiem krwawień należy leczyć produktem Nintedanib STADA tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.³⁸

Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem.³⁹

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często. W badaniach INPULSIS częstość tych epizodów wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD częstość wynosiła 0,9% zarówno w grupie otrzymującej nintedanib, jak i placebo. W badaniu SENSCIS częstość wynosiła 0,7% w obu grupach.⁴⁰

Zawały mięśnia sercowego występowały z większą częstością w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie placebo (0,5%) w badaniach INPULSIS. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% zarówno w grupie nintedanibu, jak i placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano tylko w grupie placebo (0,7%).⁴¹

Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego.⁴²

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy.⁴³ Przed rozpoczęciem stosowania leku Nintedanib STADA należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.⁴⁴

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem.⁴⁵ Jednakże ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.⁴⁶

Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia.⁴⁷ Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego.⁴⁸

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem.⁴⁹

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów:

• Po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej⁵⁰
• Z owrzodzeniem trawiennym⁵¹
• Z chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie⁵²
• Otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne)⁵³

Leczenie produktem Nintedanib STADA można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej.⁵⁴ W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib STADA.⁵⁵

W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu Nintedanib STADA można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka.⁵⁶

Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek.⁵⁷ Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych.⁵⁸ Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów, jednak w niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz.⁵⁹

U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia.⁶⁰

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu.⁶¹ Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA.⁶²

Nadciśnienie

Podawanie produktu leczniczego Nintedanib STADA może powodować podwyższenie ciśnienia krwi.⁶³ Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁶⁴

Nadciśnienie płucne

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nintedanibu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.⁶⁵ Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 l/min/m², pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu lub istotna niewydolność prawej komory serca).⁶⁶

Produktu leczniczego Nintedanib STADA nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym.⁶⁷ Zaleca się starannie monitorować pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem płucnym.⁶⁸

Powikłania gojenia ran

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran.⁶⁹ Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran.⁷⁰ Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran.⁷¹

Leczenie produktem Nintedanib STADA należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany.⁷²

Jednoczesne podawanie z pirfenidonem

Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF.⁷³ Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu.⁷⁴

Ze względu na podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby.⁷⁵ Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu.⁷⁶

Wpływ na odstęp QT

W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu.⁷⁷ Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.⁷⁸