Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ezehron Duo

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania leku Ezehron Duo dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i rozuwastatyny. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące badań toksyczności, genotoksyczności, wpływu na reprodukcję oraz działania rakotwórczego obu substancji czynnych.¹

Badania łącznego stosowania ezetymibu i statyn

W badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn zaobserwowano działania toksyczne charakterystyczne dla statyn, przy czym niektóre z tych działań wykazywały większe nasilenie w porównaniu do monoterapii statynami. Zjawisko to przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym występującym między substancjami podczas terapii skojarzonej. Warto podkreślić, że podobnych efektów nie odnotowano podczas badań klinicznych z udziałem ludzi.²

Miopatia u szczurów wystąpiła dopiero po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie wyższa wartość AUC dla statyn oraz 500-2000 razy wyższa wartość AUC dla aktywnych metabolitów ezetymibu.³

Wpływ na rozwój płodu

Badania dotyczące teratogenności wykazały, że jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie powodowało działania teratogennego u szczurów. Natomiast u ciężarnych samic królików zaobserwowano niewielką liczbę deformacji szkieletu, takich jak zrośnięte kręgi piersiowe i ogonowe oraz zmniejszoną liczbę kręgów ogonowych.⁴

Warto odnotować, że stosowanie ezetymibu w połączeniu z lowastatyną miało letalne działanie na zarodki.⁵

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono szereg testów in vivo i in vitro oceniających potencjał genotoksyczny ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału genotoksycznego.⁶

Dane przedkliniczne dla ezetymibu

Toksyczność po podaniu wielokrotnym ezetymibu

Badania toksyczności ezetymibu po wielokrotnym podaniu nie wskazały na istnienie konkretnego narządu szczególnie narażonego na działanie toksyczne. Zaobserwowano jednak wpływ na gospodarkę cholesterolową i układ żółciowy.⁷

U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg/mc./dobę, stężenie cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym zwiększyło się 2,5- do 3,5-krotnie. Jednakże w dłuższym, trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innych niekorzystnych efektów dotyczących wątroby i dróg żółciowych.⁸

Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest w pełni wyjaśnione. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z terapeutycznym zastosowaniem ezetymibu.⁹

Badania kancerogenności ezetymibu

Długoterminowe badania potencjalnego działania rakotwórczego ezetymibu zakończyły się wynikiem negatywnym, co wskazuje na brak właściwości kancerogennych tej substancji.¹⁰

Wpływ ezetymibu na rozród i rozwój

Ezetymib nie wykazywał wpływu na płodność samic i samców szczurów. Nie stwierdzono również działania teratogennego u szczurów lub królików, a także nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodków i noworodków.¹¹

Po podaniu wielokrotnych dawek 1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików, co wskazuje na możliwość ekspozycji płodu na działanie tej substancji.¹²

Dane przedkliniczne dla rozuwastatyny

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu na aktywność kanału potasowego hERG.¹³

Obserwacje przedkliniczne dotyczące toksyczności rozuwastatyny

W badaniach toksyczności rozuwastatyny po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano następujące działania niepożądane, których nie odnotowano w badaniach klinicznych, ale które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej:¹⁴

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie wynikające z działania farmakologicznego rozuwastatyny¹⁵
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (w mniejszym stopniu niż u małp)¹⁶
• Toksyczne działanie na jądra obserwowane u małp i psów po podaniu większych dawek leku¹⁷

Wpływ rozuwastatyny na reprodukcję

W badaniach na szczurach zaobserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję, który przejawiał się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała oraz przeżycia nowonarodzonych szczurów. Te efekty obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkukrotnie większa niż po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi.¹⁸