Właściwości farmakodynamiczne
Ezehron Duo 15 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezehron Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki modyfikujące stężenie lipidów, a dokładniej kombinacje różnych leków modyfikujących stężenie lipidów (kod ATC: C10BA06). Jest to produkt leczniczy, który poprzez swój złożony mechanizm działania skutecznie redukuje stężenie lipidów w organizmie, zarówno przez selektywne hamowanie wchłaniania jelitowego cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych, jak i przez hamowanie endogennej syntezy cholesterolu.¹

Mechanizm działania składników

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako selektywny i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu pełniącego kluczową rolę w procesie przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Podstawowym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – główny narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu liczby wątrobowych receptorów dla LDL na powierzchni komórki, co intensyfikuje wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL. Jednocześnie rozuwastatyna hamuje wątrobową syntezę VLDL, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości zarówno VLDL, jak i LDL w organizmie.³

Ezetymib – mechanizm działania

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków zmniejszających stężenie lipidów. Jego działanie polega na selektywnym hamowaniu wchłaniania cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Jest aktywny po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania wyraźnie różni się od mechanizmów charakterystycznych dla innych klas leków obniżających stężenie cholesterolu, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.⁴

Na poziomie molekularnym ezetymib działa poprzez wpływ na transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁵

Działania farmakodynamiczne

Rozuwastatyna – efekty farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne rozuwastatyny obejmuje szereg korzystnych zmian w profilu lipidowym:

• Zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (Total-C)
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG)
• Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)
• Zmniejszenie stężenia ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz triglicerydów VLDL (VLDL-TG)
• Zwiększenie stężenia ApoA-I

⁶

Dodatkowo rozuwastatyna korzystnie wpływa na wartości kluczowych wskaźników lipidowych, zmniejszając wartości następujących współczynników: LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁷

Poniższa tabela prezentuje reakcję na zastosowaną dawkę rozuwastatyny u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb, wyrażoną jako uśredniona zmiana procentowa względem wartości wyjściowych:

⁸

Efekty terapeutyczne rozuwastatyny pojawiają się stosunkowo szybko. Działanie lecznicze uzyskuje się już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie zazwyczaj pojawia się w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.⁹

Ezetymib – efekty farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne ezetymibu obejmuje wiązanie się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, co prowadzi do hamowania wchłaniania cholesterolu. W efekcie dochodzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby.¹⁰

W dwutygodniowym badaniu klinicznym, które przeprowadzono z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib wykazał zdolność hamowania wchłaniania cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.¹¹

Badania niekliniczne potwierdziły, że działanie ezetymibu hamujące wchłanianie cholesterolu jest wysoce selektywne. Wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, jednocześnie nie wpływając na wchłanianie:

• Triglicerydów
• Kwasów tłuszczowych
• Kwasów żółciowych
• Progesteronu
• Etynyloestradiolu
• Witamin A i D rozpuszczalnych w tłuszczach

¹²

Synergistyczne działanie składników

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i ezetymibu daje efekt synergistyczny, wynikający z komplementarnych mechanizmów działania obu składników. Statyny, takie jak rozuwastatyna, zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, natomiast ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelicie – oba te mechanizmy wspólnie zapewniają skuteczniejsze zmniejszenie stężenia cholesterolu.¹³

Dane z badań epidemiologicznych potwierdzają, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia wykazują proporcjonalną zależność od stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotną proporcjonalność do stężenia cholesterolu HDL.¹⁴

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne podawanie statyny z ezetymibem skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej rozuwastatyny z ezetymibem potwierdzono w kilku randomizowanych badaniach klinicznych:

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym w grupach równoległych, oceniano efektywność dołączenia ezetymibu (10 mg) do terapii rozuwastatyną w stałej dawce w porównaniu ze zwiększeniem dawki samej rozuwastatyny (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg) u 440 pacjentów. Wyniki wykazały, że dodanie ezetymibu do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) prowadziło do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny skutkowało zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL jedynie o 5,7% (różnica między grupami wynosiła 15,2%, p<0,001).<sup data-drug="Ezehron Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg (n=440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p 16

Co istotne, terapia łącząca ezetymib z rozuwastatyną w dawce 5 mg wykazała większą skuteczność w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p<0,001). Podobnie terapia ezetymibem z rozuwastatyną w dawce 10 mg skuteczniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg stosowana w monoterapii (różnica 17,5%, p<0,001).<sup data-drug="Ezehron Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001), a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p 17

W kolejnym 6-tygodniowym randomizowanym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii w porównaniu z terapią skojarzoną z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyną z ezetymibem osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi monoterapię rozuwastatyną (94,0% vs. 79,1%, p<0,001). Wyniki badania potwierdziły, że rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawia profil lipidów aterogennych w populacji pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.<sup data-drug="Ezehron Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p 18

Przeprowadzono również 12-tygodniowe otwarte badanie z randomizacją, w którym oceniano obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych schematach terapeutycznych, obejmujących:

• Rozuwastatynę 10 mg + ezetymib 10 mg
• Rozuwastatynę 20 mg + ezetymib 10 mg
• Symwastatynę 40 mg + ezetymib 10 mg
• Symwastatynę 80 mg + ezetymib 10 mg

Wyniki wykazały, że zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibem wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny (40 mg) i ezetymibem, gdzie redukcja wynosiła 55,2% (p<0,05). Podobnie, terapia skojarzona z większą dawką rozuwastatyny (20 mg) i ezetymibem skutkowała silniejszą redukcją stężenia cholesterolu LDL (63,5%) w porównaniu z terapią skojarzoną wyższą dawką symwastatyny (80 mg) i ezetymibem (57,4%) (p<0,001).<sup data-drug="Ezehron Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg). Zmniejszenie stężenia względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, a terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny o 57,4% (p19

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.²⁰