Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie eltrombopagu

Eltrombopag jest substancją czynną, która ze względu na unikalną specyficzność receptora trombopoetyny nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów. Ta właściwość sprawia, że dane z badań prowadzonych na tych zwierzętach nie odzwierciedlają w pełni potencjalnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u ludzi, dotyczy to zarówno badań nad reprodukcją, jak i rakotwórczością.¹

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych

Zaburzenia oczne

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zaćmę związaną z leczeniem eltrombopagiem u gryzoni. Wystąpienie zaćmy było zależne od dawki i czasu trwania terapii. U myszy zaćmę obserwowano po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania przy ekspozycji ≥6 razy większej niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP) otrzymujących 75 mg/dobę oraz 3 razy większej niż ekspozycja u pacjentów z WZW C otrzymujących 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Przy niższych ekspozycjach (≥4 razy większych niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z ITP i 2 razy większych niż u pacjentów z WZW C), zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania.²

U młodych szczurów przed odsadzeniem, którym podawano eltrombopag w dniach 4-32 (wiek odpowiadający w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), obserwowano zmętnienia w gałce ocznej przy dawkach 9 razy przewyższających maksymalną ekspozycję kliniczną u dzieci i młodzieży z ITP otrzymujących 75 mg/dobę. Jednak przy tolerowanych dawkach stanowiących 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży, zaćmy nie obserwowano.³

Warto zauważyć, że zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania przy ekspozycji 2 razy większej niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP otrzymujących dawkę 75 mg/dobę oraz równoważnej ekspozycji u pacjentów z WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę.⁴

Toksyczność nerkowa

W krótkoterminowych badaniach na myszach i szczurach, trwających do 14 dni, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych przy ekspozycjach związanych z zachorowalnością i śmiertelnością. Podobne uszkodzenia cewek nerkowych odnotowano w 2-letnim badaniu rakotwórczości u myszy otrzymujących doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc. na dobę. Działanie to było mniej nasilone przy niższych dawkach i charakteryzowało się różnorodnymi zmianami regeneracyjnymi. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 raza lub 0,8 raza większa niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 raza większa niż ekspozycja u pacjentów z WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę.⁵

Istotne jest, że działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 razy i 2 razy większej niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów z ITP oraz 3 razy i 2 razy większej niż ekspozycja kliniczna u dzieci i młodzieży z ITP otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większej lub równoważnej ekspozycji u pacjentów z WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę.⁶

Hepatotoksyczność

W badaniach przedklinicznych, u myszy, szczurów i psów, podczas stosowania dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane, obserwowano degenerację i/lub martwicę hepatocytów, którym często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Jednakże, długoterminowe badania nie wykazały działania toksycznego na wątrobę podczas przewlekłego stosowania eltrombopagu u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) przy ekspozycjach 4 razy lub 2 razy większych niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów z ITP oraz 3 razy lub 2 razy większych niż ekspozycja kliniczna u dzieci i młodzieży z ITP otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większej lub równoważnej ekspozycji u pacjentów z WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę.⁷

Wpływ na układ krwiotwórczy

W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach, podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 razy lub 7 razy ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP, a także >4 razy ekspozycja kliniczna u pacjentów z WZW C) obserwowano zmniejszenie liczby retikulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). W dłuższych badaniach nie stwierdzono istotnego wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retikulocytów podczas podawania maksymalnych tolerowanych dawek przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji klinicznej u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP, a także ≤2 razy większe niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z WZW C. ^{10 razy lub 7 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także >4 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retikulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retikulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także ≤2 razy większe niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).”>8}

Zmiany kostne

W 28-tygodniowym badaniu toksyczności na szczurach, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc. na dobę (6 razy lub 4 razy większą niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP, a także 3 razy większą niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z WZW C) obserwowano hiperostozę śródkostną. W badaniach długoterminowych, trwających przez cały okres życia mysz i szczurów (2 lata), przy ekspozycji 4 razy lub 2 razy większej od ekspozycji klinicznej u pacjentów z ITP, a także 2 razy większej niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z WZW C, nie obserwowano zmian w kościach.⁹

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Badania przedkliniczne nie wykazały działania rakotwórczego eltrombopagu zarówno u myszy (po dawkach do 75 mg/kg mc. na dobę), jak i u szczurów (po dawkach do 40 mg/kg mc. na dobę). Ekspozycje te były do 4 razy lub 2 razy większe niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większe niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę.¹⁰

Badania genetyczne nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w testach in vitro na bakteriach ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA), przeprowadzonych przy ekspozycji 10 razy lub 8 razy większej niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP, a także 7 razy większej niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z WZW C. W teście in vitro na komórkach chłoniaka myszy uzyskano śladowo dodatni wynik (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Jednakże, zbiorcze wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka.<sup data-drug="Eltrombopag Glenmark" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10 razy lub 8 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 7 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie Cmax). Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (11

Toksyczność reprodukcyjna

Badania przedkliniczne wykazały, że eltrombopag nie wpływa na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno-płodowy u szczurów przy dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę (2 razy ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub młodzieży z ITP, a także równoważna ekspozycji u pacjentów z WZW C). Również u królików nie zaobserwowano wpływu na rozwój embrionalno-płodowy przy dawkach do 150 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada 0,3 do 0,5 raza ekspozycji klinicznej u pacjentów z ITP lub WZW C.¹²

Przy stosowaniu eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki wynoszącej 60 mg/kg mc. na dobę (6 razy ekspozycja kliniczna u pacjentów z ITP, a także 3 razy ekspozycja kliniczna u pacjentów z WZW C) stwierdzono działanie letalne na zarodki (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masę ciała płodów i zmniejszoną masę macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masę ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego.¹³

W przypadku samców szczura, eltrombopag nie wpływał na płodność przy dawkach do 40 mg/kg mc. na dobę, która stanowiła 3-krotność ekspozycji klinicznej u pacjentów z ITP i 2-krotność ekspozycji u pacjentów z WZW C.¹⁴

Badania dotyczące przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazały działań niepożądanych w odniesieniu do ciąży, porodu i laktacji u samic szczurów F0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc. na dobę). Nie zaobserwowano również wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F1). Co ciekawe, eltrombopag był wykrywany w osoczu wszystkich młodych szczurów F1 przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F0, co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.¹⁵

Fototoksyczność

Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazywały na potencjalne ryzyko fototoksyczności. Jednak w badaniach in vivo u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (przy ekspozycji 10 razy lub 7 razy większej niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP, a także 5 razy większej niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z WZW C) ani fototoksyczności ocznej (przy ekspozycji ≥4 razy większej niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP, a także 3 razy większej niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z WZW C).¹⁶

Dodatkowo, w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Niemniej jednak, ze względu na brak możliwości przeprowadzenia specyficznego badania przedklinicznego, nie można całkowicie wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej.¹⁷

Badania na młodych zwierzętach

Badania przedkliniczne przeprowadzone na młodych szczurach w okresie przedodsadzeniowym wykazały zmętnienie w gałce ocznej po podaniu dawek nietolerowanych. Przy dawkach tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej. Biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji na podstawie AUC, nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.¹⁸

Istotne jest, że wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.¹⁹