Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Eltrombopag

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania eltrombopagu

Eltrombopag jest substancją stosowaną w leczeniu małopłytkowości o różnej etiologii. Stosowanie tego leku wiąże się z koniecznością przestrzegania szczególnych środków ostrożności oraz regularnego monitorowania pacjentów ze względu na potencjalne zagrożenia. Poniższe informacje stanowią kompleksowe zestawienie specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z zastosowaniem eltrombopagu.¹

Ryzyko u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby i WZW C

U pacjentów z małopłytkowością i wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby (zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD), istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W tej grupie obserwuje się większe ryzyko dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych podczas leczenia eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie.²

Należy podkreślić, że korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo są niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l).³

Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane tylko przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zaawansowanego wirusowego zapalenia wątroby typu C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub konieczność wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów.⁴

Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu w leczeniu skojarzonym z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim (DAA), zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, nie zostały dotychczas ustalone.⁵

Ryzyko toksycznego wpływu na wątrobę

Stosowanie eltrombopagu może powodować zaburzenia czynności wątroby i ciężki toksyczny wpływ na wątrobę, które mogą stanowić zagrożenie życia. Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, jak również w trakcie terapii, niezbędne jest regularne monitorowanie parametrów wątrobowych:⁶

• Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz stężenie bilirubiny w surowicy
• Co 2 tygodnie podczas dostosowywania dawki
• Co miesiąc po ustaleniu stałej dawki

⁷

Warto podkreślić, że eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji.⁸

Jeśli wyniki badań czynności wątroby są nieprawidłowe, należy je powtórzyć po 3-5 dniach. Przy potwierdzeniu nieprawidłowości, należy kontynuować monitorowanie do czasu, gdy wyniki unormują się, ustabilizują lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii.⁹

Stosowanie eltrombopagu należy przerwać w następujących przypadkach:¹⁰

• Aktywność AlAT zwiększa się (≥3 x GGN u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, u pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:
• Wartości nadal się zwiększają, lub
• Podwyższone wartości utrzymują się ≥4 tygodnie, lub
• Wzrost aktywności jest związany ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub
• Występują objawy kliniczne uszkodzenia wątroby lub objawy dekompensacji wątroby

¹¹

Należy zachować szczególną ostrożność stosując eltrombopag u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP) i ciężką niedokrwistością aplastyczną (SAA) należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie monitorować podczas stosowania leku.¹²

Dekompensacja czynności wątroby

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i marskością wątroby mogą znajdować się w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W badaniach klinicznych u pacjentów z małopłytkowością i WZW C stwierdzono, że dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie leczonej eltrombopagiem (11%) niż w grupie placebo (6%).¹³

Szczególnie zagrożeni są pacjenci ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. U tych osób ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3-krotnie większe, a także częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby.¹⁴

Eltrombopag należy podawać tym pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby.¹⁵

Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w momencie przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby.¹⁶

Powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i wirusowym zapaleniem wątroby typu C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 4% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 1% pacjentów w grupie placebo.¹⁷

Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość z nich nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym zdarzeniem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (2% pacjentów leczonych eltrombopagiem i <1% pacjentów otrzymujących placebo).¹⁸

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych to:¹⁹

• Małe stężenie albumin (≤35 g/l) – ryzyko 2-krotnie wyższe
• Wynik ≥10 w skali MELD – ryzyko 2-krotnie wyższe
• Wiek ≥60 lat – ryzyko 2-krotnie wyższe niż u pacjentów młodszych

U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do procedur inwazyjnych, stwierdzono zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Zdarzenia te wystąpiły u 4% dorosłych pacjentów przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u 1% pacjentów z grupy placebo.²⁰

U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe, gdy liczba płytek wynosiła >200 000/μl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku.²¹

Należy podkreślić, że eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne.²²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym osób z:²³

• Dziedzicznymi czynnikami ryzyka (np. czynnik V Leiden)
• Nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy)
• Podeszłym wiekiem
• Przedłużonym okresem immobilizacji
• Nowotworami złośliwymi
• Stosujących leki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą
• Po operacjach lub urazach
• Z otyłością
• Palących tytoń

Jeżeli liczba płytek krwi jest większa niż liczba docelowa, należy uważnie kontrolować liczbę płytek i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie leku. U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych o dowolnej etiologii należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed zastosowaniem leku.²⁴

Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej.²⁵

Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu

Po przerwaniu leczenia eltrombopagiem istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości. U większości pacjentów liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni po zaprzestaniu przyjmowania leku, co zwiększa ryzyko krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do poważnych krwotocznych powikłań.²⁶

Ryzyko to jest szczególnie istotne, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby po przerwaniu stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Dodatkowo może być konieczne:²⁷

• Przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych
• Odwrócenie działania antykoagulacyjnego
• Przetoczenie koncentratu płytek krwi

Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem konieczne jest cotygodniowe oznaczanie liczby płytek krwi.²⁸

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, po przerwaniu leczenia peginterferonem, rybawiryną i eltrombopagiem obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadki ciężkie i zakończone zgonem. Po przerwaniu leczenia należy monitorować pacjentów w kierunku objawów krwawienia z przewodu pokarmowego.²⁹

Wytwarzanie retikuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego

Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retikulinowych w szpiku kostnym. Znaczenie kliniczne tego zjawiska, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny (TPO-R), nie zostało jeszcze w pełni wyjaśnione.³⁰

Zalecenia dotyczące monitorowania:³¹

• Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem: dokładne badanie rozmazu krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi
• Po ustaleniu stałej dawki: comiesięczna pełna morfologia krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek

W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.³²

Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne lub cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z wybarwianiem oceniającym zwłóknienie.³³

Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (MDS)

Istnieją teoretyczne przesłanki wskazujące, że agoniści receptora trombopoetyny (TPO-R) mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak zespoły mielodysplastyczne (MDS). Agoniści TPO-R są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi, a receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej.³⁴

W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów TPO-R u pacjentów z MDS obserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (AML).³⁵

U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub ciężkiej niedokrwistości aplastycznej (SAA) należy potwierdzić poprzez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, szczególnie MDS. Zaleca się:³⁶

• Wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia
• Szczególną uwagę należy poświęcić pacjentom >60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami (np. zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS nie zostały ustalone. Nie należy stosować produktu Eltrombopag Glenmark poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS.³⁷

Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA

U pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną (SAA) występują nieprawidłowości cytogenetyczne. Nie ustalono, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia takich nieprawidłowości. W badaniach klinicznych eltrombopagu u pacjentów z oporną SAA obserwowano nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, w tym zmiany w chromosomie 7.³⁸

Dane z badań klinicznych:

³⁹

W badaniach klinicznych eltrombopagu w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wynosiła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia.⁴⁰

U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa.⁴¹

Zmiany w oku

W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy. W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i WZW C otrzymujących leczenie interferonem, progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo.⁴²

U pacjentów z WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki.⁴³

Ze względu na potencjalne ryzyko powikłań okulistycznych zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów leczonych eltrombopagiem.⁴⁴

Wydłużenie odstępu QT/QTc

Badanie oceniające odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego. Jednakże w badaniach klinicznych u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc nie zostało ustalone.⁴⁵

Utrata odpowiedzi na eltrombopag

W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retikuliny w szpiku kostnym.⁴⁶

Dzieci i młodzież

Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące pierwotnej małopłytkowości immunologicznej odnoszą się również do populacji dzieci i młodzieży.⁴⁷

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących ten lek zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny. W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody.⁴⁸

Substancje pomocnicze

Izomalt: Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować produktu leczniczego Eltrombopag Glenmark.⁴⁹

Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁰