Interakcje
Eltrombopag

Interakcje eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi

Eltrombopag wchodzi w różnorodne interakcje z innymi lekami, które wynikają z jego mechanizmów chelatowania kationów wielowartościowych oraz wpływu na transportery błonowe i enzymy metabolizujące leki. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania eltrombopagu w praktyce klinicznej oraz optymalizacji terapii u pacjentów przyjmujących wiele leków jednocześnie.¹

Wpływ eltrombopagu na inne leki

Eltrombopag wykazuje znaczący wpływ na farmakokinetykę leków będących substratami niektórych białek transportowych oraz enzymów metabolicznych. Szczególnej uwagi wymagają następujące grupy leków:²

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Badania farmakologiczne wykazały, że podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny (substrat OATP1B1 i BCRP) powoduje istotne zwiększenie parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny. Obserwowano zwiększenie Cmax rozuwastatyny w osoczu o 103% (90% przedział ufności: 82-126%) oraz AUC0-∞ o 55% (90% przedział ufności: 42-69%). Podobne interakcje mogą występować również w przypadku innych statyn, takich jak atorwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, prawastatyna i symwastatyna.³

Podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu ze statynami należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn oraz ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z tymi lekami.⁴

Substraty transporterów OATP1B1 i BCRP

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu z lekami będącymi substratami transporterów OATP1B1 i BCRP. Do substratów OATP1B1 należy m.in. metotreksat, natomiast substratami BCRP są topotekan oraz metotreksat. Eltrombopag może wpływać na farmakokinetykę tych leków, zwiększając ich stężenie w organizmie i potencjalnie nasilając toksyczność.⁵

Substraty cytochromu P450

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że eltrombopag (w dawkach do 100 µM) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11. Wykazano natomiast, że hamuje enzymy CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak.⁶

Pomimo wyników badań in vitro, badania kliniczne nie potwierdziły znaczącego wpływu eltrombopagu na aktywność enzymów CYP450 u ludzi. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 7 dni zdrowym mężczyznom nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych: kofeiny (substrat CYP1A2), omeprazolu (substrat CYP2C19), flurbiprofenu (substrat CYP2C9) oraz midazolamu (substrat CYP3A4).⁷

Na podstawie dostępnych danych nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów enzymów CYP450.⁸

Inhibitory proteazy WZW C

W przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu z inhibitorami proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C – telaprewirem lub boceprewirem – nie jest wymagane dostosowanie dawki eltrombopagu. Badania wykazały, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.⁹

Natomiast jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniało osoczowego AUC(0-τ) boceprewiru, ale powodowało zwiększenie Cmax o 20% i zmniejszenie Cmin o 32%. Kliniczne znaczenie zmniejszenia wartości Cmin boceprewiru nie zostało ustalone, dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji wirusa WZW C podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁰

Wpływ innych leków na eltrombopag

Farmakokinetyka eltrombopagu może być istotnie modyfikowana przez jednocześnie stosowane leki, co wymaga szczególnej uwagi w celu zapewnienia optymalnej skuteczności terapii.¹¹

Cyklosporyna

Cyklosporyna, będąca inhibitorem transportera BCRP, powoduje zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejsza Cmax i AUC0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Przy stosowaniu wyższej dawki cyklosporyny (600 mg) obserwowano większy wpływ – zmniejszenie Cmax i AUC0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%.¹²

W przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu z cyklosporyną możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz w tygodniu przez 2 do 3 tygodni podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Może być konieczne zwiększenie dawki eltrombopagu, aby utrzymać odpowiednią liczbę płytek krwi.¹³

Leki zawierające kationy wielowartościowe

Jednym z najistotniejszych mechanizmów interakcji eltrombopagu jest jego zdolność do chelatowania wielowartościowych kationów, takich jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu z lekiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64-76%) i Cmax o 70% (90% CI: 62-76%).¹⁴

Aby uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem, lek ten należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu produktów zawierających wielowartościowe kationy, takich jak:¹⁵

• Leki zobojętniające kwas solny w żołądku
• Nabiał
• Suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy

¹⁶

Lopinawir i rytonawir

Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem lub rytonawirem może zmniejszać stężenie eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z podawanymi wielokrotnie dwa razy na dobę lopinawirem lub rytonawirem w dawkach 400 lub 100 mg powodowało zmniejszenie AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%).¹⁷

W przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu z lopinawirem lub rytonawirem należy zachować ostrożność. Zaleca się ścisłe monitorowanie liczby płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu, szczególnie w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru lub rytonawiru.¹⁸

Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8

Eltrombopag jest metabolizowany w wielu szlakach metabolicznych, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3. Produkty lecznicze, które hamują lub indukują jeden enzym, prawdopodobnie nie będą miały istotnego wpływu na stężenie eltrombopagu w osoczu.¹⁹

Natomiast produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować istotne zmiany stężenia eltrombopagu. Do leków zwiększających stężenie eltrombopagu należy fluwoksamina (inhibitor wielu enzymów), zaś do zmniejszających – ryfampicyna (induktor wielu enzymów).²⁰

Inhibitory proteazy WZW C – wpływ na eltrombopag

Badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że jednoczesne wielokrotne podawanie boceprewiru w dawce 800 mg co 8 godzin lub telaprewiru w dawce 750 mg co 8 godzin z pojedynczą dawką 200 mg eltrombopagu nie zmieniało istotnie klinicznie ekspozycji na eltrombopag.²¹

Leki stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

W badaniach klinicznych pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ITP) stosowano eltrombopag w skojarzeniu z następującymi lekami:²²

• Kortykosteroidy
• Danazol
• Azatiopryna
• Dożylne produkty immunoglobulin (IVIG)
• Immunoglobulina anty-D

²³

W przypadku stosowania eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do zwiększenia liczby płytek krwi poza zalecany zakres.²⁴

Interakcje z pokarmem

Pokarm, szczególnie zawierający duże ilości wapnia, może istotnie wpływać na wchłanianie eltrombopagu. Podobnie jak w przypadku kationów wielowartościowych zawartych w lekach, również wapń obecny w pokarmach może tworzyć kompleksy z eltrombopagiem, zmniejszając jego biodostępność.²⁵

Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) powoduje istotne zmniejszenie AUC0-∞ i Cmax eltrombopagu w osoczu.²⁶

Badania farmakokinetyczne wykazały, że podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wartości AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego Cmax o 65%.²⁷

Jeszcze większy wpływ obserwowano przy podaniu eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w tej postaci jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wartości AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego Cmax o 79%.²⁸

Wpływ ten można ograniczyć podając eltrombopag na 2 godziny przed posiłkiem zawierającym wapń. W takim przypadku zmniejszenie ekspozycji jest znacznie mniejsze – średnia wartość AUC0-∞ zmniejszyła się jedynie o 20%, a średnie Cmax o 14%.²⁹

Istotne jest, że produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia) nie mają znaczącego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu. Do takich produktów należą:³⁰

• Owoce
• Chuda szynka
• Wołowina
• Niewzbogacony sok owocowy (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza)
• Niewzbogacone mleko sojowe
• Niewzbogacone ziarna

³¹

Interakcje eltrombopagu z alkoholem

Dostępne dane kliniczne nie zawierają bezpośrednich informacji dotyczących interakcji eltrombopagu z alkoholem. Jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu, biorąc pod uwagę potencjalne efekty:

Potencjalne mechanizmy interakcji z alkoholem

Chociaż bezpośrednie badania interakcji eltrombopagu z alkoholem nie są dostępne, należy wziąć pod uwagę następujące aspekty:

• Alkohol jako induktor enzymów metabolizujących leki może teoretycznie wpływać na metabolizm eltrombopagu, szczególnie przy przewlekłym spożywaniu
• Zarówno eltrombopag, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, więc jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększonego obciążenia wątroby
• Eltrombopag może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, podobnie jak alkohol, co przy jednoczesnym stosowaniu może potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
• Alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które są również obserwowane przy stosowaniu eltrombopagu

Zalecenia dotyczące spożycia alkoholu

W związku z brakiem bezpośrednich danych dotyczących interakcji eltrombopagu z alkoholem, zaleca się:

• Zachowanie ostrożności i ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii eltrombopagiem
• Regularne monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów regularnie spożywających alkohol podczas terapii eltrombopagiem
• Konsultację z lekarzem prowadzącym przed spożywaniem alkoholu w trakcie leczenia eltrombopagiem
• Szczególną ostrożność u pacjentów z uprzednio istniejącymi chorobami wątroby

Tabela interakcji eltrombopagu