Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag

Właściwości farmakokinetyczne eltrombopagu

Eltrombopag to substancja czynna stosowana w leczeniu małopłytkowości, której właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo przebadane zarówno u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP), jak i u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C), a także u zdrowych ochotników. Poniżej przedstawiono kompleksową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem różnych czynników wpływających na jej dystrybucję w organizmie.¹

Parametry farmakokinetyczne u różnych grup pacjentów

Analiza parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu wykazała specyficzny profil ekspozycji ogólnoustrojowej w zależności od dawki i populacji pacjentów. U dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości średnie geometryczne AUC(0-τ) dla dawek 30 mg, 50 mg i 75 mg wynosiły odpowiednio: 47 μg/ml na godzinę, 108 μg/ml na godzinę i 168 μg/ml na godzinę. Maksymalne stężenia (Cmax) dla tych samych dawek wynosiły odpowiednio: 3,78 μg/ml, 8,01 μg/ml i 12,7 μg/ml.²

U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C odnotowano różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do pacjentów z ITP. Dla dawek 25 mg, 50 mg, 75 mg i 100 mg wartości AUC(0-τ) wynosiły odpowiednio: 118 μg/ml na godzinę, 166 μg/ml na godzinę, 301 μg/ml na godzinę i 354 μg/ml na godzinę. Maksymalne stężenia (Cmax) dla tych dawek wynosiły odpowiednio: 6,40 μg/ml, 9,08 μg/ml, 16,71 μg/ml i 19,19 μg/ml.³

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Eltrombopag po podaniu doustnym ulega wchłanianiu, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2-6 godzinach. Należy zauważyć, że biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została dokładnie ustalona. Na podstawie wydalania z moczem oraz metabolitów wydalanych z kałem ustalono, że wchłanianie substancji po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu wynosi co najmniej 52%.⁴

Istotne klinicznie jest to, że jednoczesne podawanie eltrombopagu z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy oraz innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy (np. produkty mleczne, suplementy mineralne) znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag. W badaniu względnej biodostępności u dorosłych wykazano, że podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej zwiększa AUC(0-∞) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych.⁵

Dystrybucja

Eltrombopag charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,9%, głównie z albuminą. Jest również substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), nie jest natomiast substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1.^{99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1.”>6}

Metabolizm

Eltrombopag podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, głównie poprzez mechanizmy rozszczepienia, utlenienia i sprzęgania z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi stwierdzono, że eltrombopag stanowił około 64% AUC(0-∞) radioizotopu węgla w osoczu. Dodatkowo wykryto również mniej istotne metabolity powstające w wyniku glukuronidacji i utleniania.⁷

Badania in vitro wskazują, że za procesy metaboliczne odpowiadają różne enzymy:

• CYP1A2 i CYP2C8 – odpowiedzialne za metabolizm oksydacyjny⁸
• Transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowe UGT1A1 i UGT1A3 – odpowiedzialne za proces glukuronidacji⁹
• Bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego – prawdopodobnie odpowiedzialne za proces rozszczepienia cząsteczki¹⁰

Wydalanie

Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany w organizmie, a następnie wydalany dwoma głównymi drogami. Dominującą drogą wydalania jest wydalanie z kałem (59% dawki), podczas gdy z moczem wydalane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Co istotne, niezmieniona substancja czynna (eltrombopag) nie jest wykrywana w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne

Na podstawie badań in vitro i in vivo określono szereg potencjalnych interakcji farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem eltrombopagu:

Glukuronidacja odgrywa stosunkowo niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu, co wykazano w badaniach radioizotopowych. Za proces glukuronidacji odpowiadają enzymy UGT1A1 i UGT1A3. Mimo że eltrombopag wykazuje działanie hamujące wobec wielu enzymów UGT in vitro, interakcje kliniczne związane z tym mechanizmem są mało prawdopodobne ze względu na niewielki udział poszczególnych enzymów UGT w jego metabolizmie.¹²

Około 21% dawki eltrombopagu może podlegać metabolizmowi oksydacyjnemu, głównie przy udziale enzymów CYP1A2 i CYP2C8. Na podstawie badań in vitro i in vivo nie stwierdzono, aby eltrombopag pobudzał lub hamował enzymy z rodziny CYP.¹³

W badaniach in vitro wykazano, że eltrombopag działa jako inhibitor transportera OATP1B1 oraz transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji udowodniono, że eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP. Z tego powodu w trakcie jednoczesnej terapii eltrombopagiem zaleca się zmniejszenie dawki statyn o 50%.¹⁴

Istotną właściwością eltrombopagu jest jego zdolność do chelatowania wielowartościowych kationów, takich jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk, co wpływa na wchłanianie substancji.¹⁵

Dodatkowe badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1, ale jest jego inhibitorem (wartość IC₅₀ = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Ponadto stwierdzono, że substancja jest zarówno substratem, jak i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) z wartością IC₅₀ wynoszącą 2,7 µM [1,2 µg/ml].¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyki eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg zaobserwowano, że wartość AUC₀₋∞ dla eltrombopagu była o 32-36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.¹⁷

Należy zauważyć, że wystąpiła duża zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek a zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu nie zostało dokładnie zmierzone, co jest istotne ze względu na wysoki stopień wiązania tej substancji z białkami osocza. Dlatego też u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu.¹⁸

Warto podkreślić, że nie ustalono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek współistniejącymi z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka eltrombopagu była również badana u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg zaobserwowano, że wartość AUC₀₋∞ eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 80-93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.²⁰

Podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności nerek, zaobserwowano dużą zmienność i nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby a zdrowymi ochotnikami.²¹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dawek wielokrotnych oceniano również w populacyjnej analizie farmakokinetycznej obejmującej 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród analizowanych pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia, u 67 umiarkowane, a u 2 ciężkie zaburzenia czynności wątroby.²²

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC(0-τ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC(0-τ) były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%).²³

Ze względu na te dane, nie zaleca się stosowania eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad zidentyfikowanym ryzykiem zakrzepicy żyły wrotnej. U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę.²⁴

Wpływ rasy

Przeprowadzone analizy wykazały istotny wpływ pochodzenia etnicznego na parametry farmakokinetyczne eltrombopagu. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej obejmującej 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mieli o około 49% większe wartości AUC(0-τ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego (głównie rasy kaukaskiej).²⁵

Podobne wyniki uzyskano w analizie obejmującej 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo-wschodnioazjatyckiego). U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego wartości AUC(0-τ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej).²⁶

Wpływ płci

Analizy farmakokinetyczne wykazały zróżnicowanie parametrów eltrombopagu w zależności od płci. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej obejmującej 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet) stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC(0-τ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała.²⁷

W przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C (260 kobiet z grupy 635 pacjentów) różnica była jeszcze większa – wartości AUC(0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet były o około 41% większe niż u mężczyzn.²⁸

Wpływ wieku

Wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne eltrombopagu badano w populacyjnej analizie obejmującej 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 lat. Nie dysponujemy obecnie danymi dotyczącymi farmakokinetyki eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat.²⁹

Na podstawie danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wartości AUC(0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych.³⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę eltrombopagu badano również u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku od 1 do 17 lat w ramach badań TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Zaobserwowano, że pozorny klirens osoczowy eltrombopagu po doustnym podaniu (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta.³¹

Wpływ czynników takich jak rasa i płeć na farmakokinetykę eltrombopagu u dzieci i młodzieży był zgodny z obserwacjami poczynionymi u dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC(0-τ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe w porównaniu z pacjentami pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC(0-τ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców.³²

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przy zastosowaniu dawki 50 mg raz na dobę różnią się w zależności od grupy wiekowej. U pacjentów w wieku 12-17 lat średnia geometryczna AUC(0-τ) wynosiła 103 μg/ml na godzinę i Cmax 6,80 μg/ml; u pacjentów w wieku 6-11 lat AUC(0-τ) wynosiła 153 μg/ml na godzinę i Cmax 10,3 μg/ml; a w grupie wiekowej 1-5 lat AUC(0-τ) wynosiła 162 μg/ml na godzinę i Cmax 11,6 μg/ml.³³