Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Darunavir Synoptis

Darunavir należy stosować z zachowaniem szczególnych środków ostrożności, uwzględniając specyficzne cechy pacjenta oraz możliwe interakcje lekowe. Mimo skutecznej supresji wirusa podczas terapii przeciwretrowirusowej, która znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać krajowych wytycznych dotyczących środków ostrożności zapobiegających zakażeniom.¹

Podstawowe zasady stosowania darunawiru

Konieczna jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej pacjenta. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Darunavir 400 mg lub 800 mg należy zawsze stosować doustnie w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, co poprawia właściwości farmakokinetyczne leku. Darunavir powinien być także stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.²

Nie zaleca się zwiększania dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2, ponieważ nie wpływa to istotnie na stężenie darunawiru. Podobnie, nie zaleca się modyfikacji dawki kobicystatu. Należy pamiętać, że darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1, a stopień tego wiązania zależy od stężenia i wysycenia wiązań, co może prowadzić do wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z tym białkiem.³

Dawkowanie u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej

Nie należy stosować schematu darunawir z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej w następujących przypadkach:

• Obecność jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir
• Wiremia HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/mL
• Liczba komórek CD4+ < 100 x 10⁶/L

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (OBR) niż ≥ 2 NRTI w tej populacji. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.⁴

Populacje specjalne

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.⁵

Ciąża

W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir.⁶

Leczenie darunawirem z kobicystatem (800 mg/150 mg) w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkuje znacząco zmniejszoną ekspozycją na darunawir – stężenia Cmin zmniejszają się o około 90%. Obniżenie stężenia kobicystatu może prowadzić do niewystarczającego wzmocnienia farmakokinetycznego, co w konsekwencji zwiększa ryzyko niepowodzenia wirusologicznego i przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego:⁷

• Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży
• U kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia
• Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i więcej dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem osób w podeszłym wieku, gdyż w tej grupie częściej występuje obniżona czynność wątroby, choroby współistniejące lub konieczność stosowania innych rodzajów leczenia.⁸

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru obejmujących grupę 3063 pacjentów, u 0,4% wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.⁹

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru. Objawy mogą obejmować:¹⁰

• Ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką
• Ogólne złe samopoczucie, zmęczenie
• Bóle mięśni lub stawów
• Pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej
• Zapalenie spojówek
• Zapalenie wątroby
• Eozynofilię

Warto zauważyć, że wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru.¹¹

Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.¹²

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru u 0,5% pacjentów wystąpiło zapalenie wątroby. Pacjenci z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, mają zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, które mogą obejmować ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane.¹³

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby:¹⁴

• Przed rozpoczęciem terapii darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia
• Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia, u pacjentów z:
  • Współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby
  • Marskością wątroby
  • Podwyższoną aktywnością transaminaz przed leczeniem

Jeśli u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem wystąpią nowe oznaki lub pogorszenie istniejących zaburzeń czynności wątroby, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Dotyczy to następujących sytuacji:¹⁵

• Istotne klinicznie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Objawy takie jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka
• Ciemne zabarwienia moczu
• Tkliwość wątroby, powiększenie wątroby

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby nie zostały określone, dlatego jego podawanie jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego należy zachować ostrożność ze względu na zwiększenie stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.¹⁷

Nie przeprowadzono badań kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru/kobicystatu u tych pacjentów.¹⁸

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę podczas stosowania darunawiru z kobicystatem u pacjentów, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się do dostosowania dawek jednocześnie podawanych produktów leczniczych.¹⁹

Aktualnie dostępne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu dyzoproksylu tenofowiru i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran dyzoproksylu tenofowiru bez kobicystatu.²⁰

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI) zgłaszano zwiększoną częstość krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Chociaż mechanizm działania nie został wyjaśniony, postuluje się istnienie związku przyczynowego. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień.²¹

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia pacjenta. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany wynikają z leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.²²

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.²³

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Etiologię martwicy kości uważa się za wieloczynnikową (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała – BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁴

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, co może spowodować ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART.²⁵

Przykłady takich reakcji to:²⁶

• Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki
• Uogólnione i/lub miejscowe zakażenia wywołane prątkami
• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii)

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano również reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.²⁷

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej. Czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²⁸

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą być zatem niedoszacowane i wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa stosowania.²⁹

Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem:³⁰

• Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A:
  • Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i silnych induktorów CYP3A
  • Nie zaleca się jednoczesnego stosowania słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A
• Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu z:
  • Lopinawirem/rytonawirem
  • Ryfamipicyną
  • Produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)

³¹

W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie wywiera indukujących działań na enzymy czy białka transportowe. W przypadku zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem/kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.³²

Skojarzenie efawirenzu z darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z produktem darunawirem, należy zastosować schemat Darunavir Synoptis/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę.³³

Informacje o substancjach pomocniczych

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować wystąpienie reakcji alergicznej.³⁴

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.³⁵

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis zawierają również glikol propylenowy (E1520):³⁶

• Darunavir Synoptis 400 mg: 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej
• Darunavir Synoptis 800 mg: 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej

Interakcje zagrażające życiu

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp).³⁷