Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Darunavir Synoptis 800 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania darunawiru

Badania przedkliniczne z zastosowaniem darunawiru obejmowały szeroki zakres analiz toksyczności przy wielokrotnym podaniu, ocenę wpływu na reprodukcję, potencjału rakotwórczego oraz genotoksyczności. Badania przeprowadzono zarówno dla samego darunawiru, jak i w skojarzeniu z rytonawirem, stosując ekspozycje zbliżone do poziomów klinicznych obserwowanych u ludzi.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów efekty działania darunawiru były ograniczone. Jako główne narządy docelowe u gryzoni zidentyfikowano: układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, lecz ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.²

W wątrobie obserwowano przerost hepatocytów, wakuolizację oraz podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych. W tarczycy stwierdzono przerost pęcherzyków tarczowych. Terapia skojarzona darunawiru z rytonawirem u szczurów prowadziła do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy w porównaniu z monoterapią darunawirem, a także zwiększała częstość występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów).³

Co istotne, u psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej ekspozycji klinicznej w zalecanych dawkach.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój prenatalny

W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków wyłącznie w przypadkach działań toksycznych na organizm matki. Poza tym nie zaobserwowano wpływu na zdolność kojarzenia się lub płodność przy stosowaniu darunawiru w dawkach do 1000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.⁵

Nie stwierdzono działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania w skojarzeniu z rytonawirem u myszy. Poziomy ekspozycji były niższe niż zalecane w praktyce klinicznej u ludzi.⁶

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, darunawir stosowany samodzielnie i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu.⁷

Podawanie darunawiru z rytonawirem skutkowało tym, że w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, a także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekty te mogą wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka matki i/lub z działania toksycznego na organizm matki. Po zakończeniu karmienia piersią nie obserwowano zaburzeń zarówno przy stosowaniu darunawiru w monoterapii, jak i w skojarzeniu z rytonawirem.⁸

Toksyczność u młodych zwierząt

U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni życia obserwowano zwiększenie śmiertelności, u niektórych osobników z towarzyszącymi drgawkami. Stężenia leku w osoczu, wątrobie i mózgu między 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.⁹

Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawce 1000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg (dawki powtarzalne) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.¹⁰

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u ludzi oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat.¹¹

Potencjał rakotwórczy

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom drogą doustną przez zgłębnik przez okres do 104 tygodni. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów.¹²

Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców i samic obu gatunków. U samców szczurów stwierdzono ponadto występowanie gruczolaków pęcherzykowych tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów.¹³

Interpretacja wyników wskazuje, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predysponującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi.¹⁴

Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wartość AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.¹⁵

Inne objawy toksyczności

Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach w postaci nerczycy (u myszy) i przewlekłej nefropatii postępującej (u szczurów).¹⁶

Potencjał genotoksyczny

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w serii badań in vivo i in vitro obejmujących:

• odwracalną mutację bakterii (test Amesa)
• aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów
• test mikrojądrowy in vivo u myszy

¹⁷