Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Darunawir wykazuje zróżnicowane profile interakcji w zależności od zastosowanego wzmacniacza farmakokinetycznego (rytonawir lub kobicystat). Ta różnica ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania darunawiru z innymi produktami leczniczymi mogą się różnić w zależności od zastosowanego wzmacniacza. Szczególną ostrożność należy zachować podczas zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat¹.

Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne darunawiru

Wpływ produktów leczniczych na ekspozycję darunawiru zależy od zastosowanego wzmacniacza farmakokinetycznego. Mechanizmy interakcji oraz ich konsekwencje kliniczne mogą się różnić, co wymaga specyficznych zaleceń terapeutycznych².

Darunawir wzmocniony rytonawirem – mechanizmy interakcji

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Podawanie produktów leczniczych indukujących aktywność CYP3A może powodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu. Konsekwencją może być utrata skuteczności terapeutycznej i rozwój oporności³. Przykładami silnych induktorów CYP3A, których jednoczesne stosowanie z darunawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane, są: ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir⁴.

Z kolei jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru z inhibitorami CYP3A może prowadzić do zmniejszenia klirensu i zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak indynawir czy azolowe leki przeciwgrzybicze (np. klotrymazol), a jeśli ich zastosowanie jest konieczne, należy zachować szczególną ostrożność⁵.

Darunawir wzmocniony kobicystatem – mechanizmy interakcji

Podobnie jak rytonawir, kobicystat i darunawir są metabolizowane przez CYP3A. Istotnym jest jednak fakt, że darunawir wzmocniony kobicystatem wykazuje większą wrażliwość na indukcję CYP3A w porównaniu do darunawiru wzmocnionego rytonawirem⁶. Jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane. Dotyczy to takich substancji jak dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina⁷.

Dodatkowo, nie zaleca się jednoczesnego stosowania darunawiru/kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A, takimi jak efawirenz, etrawiryna, newirapina, boceprewir, flutikazon i bozentan⁸.

Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, zalecenia są takie same niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem⁹.

Wpływ wzmocnionego darunawiru na inne produkty lecznicze

Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem wykazuje właściwości inhibicyjne wobec CYP3A, CYP2D6 i glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z lekami, które są metabolizowane głównie przez te enzymy lub transportowane przez P-gp, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji systemowej na te leki, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze oraz działania niepożądane¹⁰.

Szczególnie istotne jest, że darunawiru z rytonawirem nie wolno stosować z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja systemowa wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny)¹¹.

Warto zaznaczyć, że efekt wzmacniający rytonawiru na farmakokinetykę darunawiru jest znaczący – obserwowano około 14-krotne zwiększenie ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę¹².

Wpływ na leki metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6

Badania kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazały, że darunawir/rytonawir zwiększa aktywność CYP2C9 i CYP2C19, natomiast hamuje aktywność CYP2D6¹³. Ten efekt przypisuje się obecności małej dawki rytonawiru.

Konsekwencje kliniczne tych interakcji są następujące:

• Zwiększenie stężenia leków metabolizowanych przez CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol) przy jednoczesnym podaniu z darunawirem/rytonawirem, co może nasilać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane¹⁴
• Zmniejszenie ekspozycji systemowej na leki metabolizowane przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon), co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne¹⁵

Badania in vitro wskazują również na potencjalny wpływ na CYP2C8. Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2C8 (takimi jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji systemowej na te leki, co może osłabiać ich działanie terapeutyczne¹⁶.

Interakcje na poziomie transporterów błonowych

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3. Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem ich stężenia w osoczu. Dotyczy to takich leków jak eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan¹⁷.

Wpływ darunawiru wzmocnionego kobicystatem na inne produkty lecznicze

Zalecenia dotyczące interakcji darunawiru wzmocnionego rytonawirem mają zastosowanie również do darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3¹⁸. Należy pamiętać, że kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru w sposób porównywalny do rytonawiru¹⁹.

Istotną różnicą jest to, że w przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1²⁰. Szczegółowe informacje dotyczące kobicystatu można znaleźć w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Badania interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych²¹. Kilka badań interakcji międzylekowych przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania, co może prowadzić do niedoszacowania wpływu na jednocześnie podawane leki. W takich przypadkach zalecany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa²².

Żadne z badań interakcji nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Przy braku specyficznych zaleceń, obowiązują te same wytyczne co dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem²³.

Interpretacja danych z badań interakcji

W tabeli interakcji, kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125%²⁴.

Lista przedstawionych interakcji nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Synoptis w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, mechanizmów interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć przy jednoczesnym stosowaniu²⁵.

Interakcje darunawiru z alkoholem

Alkohol etylowy (etanol) jest metabolizowany głównie przez enzymy dehydrogenazy alkoholowej (ADH) oraz CYP2E1. Jednoczesne spożywanie alkoholu z darunawirem wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem nie wykazuje bezpośredniego wpływu na metabolizm darunawiru, ponieważ nie jest on metabolizowany przez te same szlaki enzymatyczne.

Należy jednak zachować ostrożność, gdyż:

• Alkohol może nasilać działania niepożądane darunawiru, szczególnie zaburzenia czynności wątroby
• Alkohol może wpływać na ogólny stan pacjenta i zmniejszać adherencję do leczenia przeciwwirusowego
• Długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy wątrobowe, potencjalnie wpływając na metabolizm leków jednocześnie stosowanych z darunawirem
• Alkohol może nasilać działanie sedatywne niektórych leków jednocześnie stosowanych z darunawirem (np. benzodiazepiny)

Zaleca się unikanie jednoczesnego spożywania alkoholu i darunawiru ze względów ogólnomedycznych, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby.

Tabela interakcji darunawiru z innymi produktami leczniczymi

Skróty: DRV/r – darunawir wzmocniony rytonawirem; DRV/c – darunawir wzmocniony kobicystatem; ↑ – zwiększenie stężenia; ↓ – zmniejszenie stężenia; ↔ – brak istotnej zmiany