Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru oceniano w kontekście jego stosowania w skojarzeniu z innymi lekami wzmacniającymi – kobicystatem lub rytonawirem. Badania prowadzono zarówno u zdrowych dorosłych ochotników, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1. Wykazano, że ekspozycja na darunawir jest większa u osób zakażonych HIV niż u osób zdrowych. Zjawisko to można tłumaczyć wyższym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) we krwi pacjentów zakażonych HIV-1, co skutkuje silniejszym wiązaniem darunawiru z białkami osocza i w konsekwencji wyższym stężeniem leku w osoczu¹.

Darunawir metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A. Zarówno kobicystat, jak i rytonawir hamują aktywność CYP3A, co znacząco zwiększa stężenie darunawiru w osoczu².

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie leku w osoczu przy jednoczesnym podawaniu małych dawek rytonawiru zazwyczaj osiągane jest w czasie od 2,5 do 4 godzin³.

Bezwzględna biodostępność darunawiru po jednorazowym podaniu doustnym dawki 600 mg wynosi około 37%. Wartość ta wzrasta do około 82% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Efekt wzmacniający rytonawiru powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę⁴.

Względna biodostępność darunawiru podawanego na czczo z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru jest niższa w porównaniu do podania podczas posiłku. Z tego powodu tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane z kobicystatem lub rytonawirem oraz z pokarmem. Rodzaj spożywanego pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir⁵.

Dystrybucja

Darunawir w wysokim stopniu (około 95%) wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS). Parametr ten zwiększa się do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę⁶.

Metabolizm

Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, głównie poprzez utlenianie z udziałem izoenzymu CYP3A4. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych potwierdziły, że metabolizm darunawiru zachodzi przede wszystkim w procesie utleniania⁷.

W badaniach z zastosowaniem znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z substancji macierzystej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, z których każdy wykazywał aktywność przeciwwirusową co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV⁸.

Eliminacja

Po podaniu znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru (400/100 mg) w skojarzeniu z rytonawirem, około 79,5% podanej dawki wykrywa się w moczu, a 13,9% w kale. W niezmienionej postaci wydala się w moczu 41,2% podanej dawki darunawiru, a w kale 7,7%. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem⁹.

Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podawanego indywidualnie (150 mg) wynosi 32,8 L/godz., natomiast w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wartość ta spada do 5,9 L/godz.¹⁰.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem u dzieci i młodzieży wykazały, że dawkowanie oparte na masie ciała prowadzi do ekspozycji na darunawir porównywalnej z ekspozycją u dorosłych. Dotyczy to następujących grup wiekowych:

• Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, poddani wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, stosujący darunawir/rytonawir dwa razy na dobę¹¹
• Dzieci w wieku od 3 do < 6 lat o masie ciała od 15 kg do < 20 kg, poddani wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, stosujący darunawir/rytonawir dwa razy na dobę¹²
• Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawana wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, stosująca darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę¹³
• Dzieci w wieku od 3 do < 6 lat o masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddane wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, stosujące darunawir/rytonawir raz na dobę¹⁴

Dodatkowo, model farmakokinetyczny i symulacje ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < A lat potwierdziły ekspozycje porównywalne z tymi stwierdzonymi w badaniach klinicznych. Pozwoliło to opracować schematy dawkowania darunawiru/rytonawiru zależne od masy ciała do stosowania raz na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, niepoddanych wcześniej terapii lub przy braku mutacji związanych z opornością na darunawir (DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V), gdy wiremia HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ ≥ 100 x 10⁶/L¹⁵.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w grupie wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat). Niemniej jednak, dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia¹⁶.

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego¹⁷.

Zaburzenia czynności nerek

Badanie zrównoważone odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wykazało, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej¹⁸.

Mimo że nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że farmakokinetyka darunawiru nie zmienia się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 mL/min, n=20)¹⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże stężenia wolnej frakcji darunawiru były większe odpowiednio o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh)²⁰.

Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był dotychczas badany²¹.

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania schematu darunawir/rytonawir zarówno w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, jak i 800/100 mg raz na dobę jako części terapii przeciwretrowirusowej, była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Należy jednak zauważyć, że dla niezwiązanego (czyli czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, co wynika ze zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży²².

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu. W trakcie trzeciego trymestru ciąży wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 19% i 17% mniejsze oraz o 2% większe w porównaniu do okresu połogu²³.

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu. W trakcie trzeciego trymestru ciąży wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu do okresu połogu²⁴.

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800/150 mg podawanych raz na dobę w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących ten schemat w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% mniejsze w porównaniu do połogu. W trakcie trzeciego trymestru ciąży wartości te były odpowiednio o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do okresu połogu. Również wolna frakcja darunawiru była znacznie zmniejszona – stężenia Cmin były mniejsze o około 90%²⁵.

Główną przyczyną niskich ekspozycji na darunawir w czasie ciąży jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów. Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży w porównaniu z połogiem, przy czym parametry Cmax, AUC24h i Cmin kobicystatu w drugim trymestrze ciąży były odpowiednio o 50%, 63% i 83% mniejsze, a w trzecim trymestrze odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z okresem połogu²⁶.