Właściwości farmakokinetyczne
Darunavir Accord 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru zostały szczegółowo przebadane zarówno w postaci podawanej z kobicystatem, jak i z rytonawirem u zdrowych ochotników oraz pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Badania wykazały, że ekspozycja na darunawir jest wyraźnie większa u osób zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi. To zjawisko można wyjaśnić wyższym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) u pacjentów z HIV-1, co prowadzi do zwiększonego wiązania darunawiru z białkami osocza i w konsekwencji wyższych stężeń leku w osoczu krwi.¹

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir, działając jako inhibitor CYP3A, znacząco hamuje metabolizm darunawiru, istotnie zwiększając jego stężenie w osoczu.²

Wchłanianie

Darunawir po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany do krwiobiegu. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu po podaniu z małymi dawkami rytonawiru jest zazwyczaj osiągane w czasie od 2,5 do 4,0 godzin. Charakteryzuje się zmienną biodostępnością zależną od obecności rytonawiru – bezwzględna biodostępność po jednorazowym podaniu doustnym 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%, natomiast wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru podawanego dwa razy na dobę. Potęgujący efekt rytonawiru jest znaczący – powoduje on około 14-krotny wzrost całkowitej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.³

Ważnym czynnikiem wpływającym na biodostępność darunawiru jest obecność pokarmu. Podanie leku na czczo skutkuje około 30% niższą względną biodostępnością darunawiru (w obecności rytonawiru) w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Z tego powodu tabletki Darunavir Accord powinny być przyjmowane razem z rytonawirem i pokarmem. Warto zauważyć, że rodzaj spożywanego pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.⁴

Dystrybucja

Darunawir wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w około 95%. Głównym białkiem wiążącym jest kwaśna glikoproteina α1. Objętość dystrybucji leku zależy od obecności rytonawiru – po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosi średnio 88,1 ± 59,0 l (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast wzrasta do 131 ± 49,9 l po dodaniu rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁵

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych potwierdziły, że darunawir ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, przede wszystkim w procesie oksydacji. Metabolizm zachodzi głównie za pośrednictwem układu cytochromu P450, niemal wyłącznie poprzez izoenzym CYP3A4. Badania z zastosowaniem znakowanego izotopem 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) zdrowym ochotnikom wykazały, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodzi z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim zidentyfikowano co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, które wykazują aktywność przeciwwirusową co najmniej 10-krotnie mniejszą w porównaniu do związku macierzystego wobec szczepu dzikiego wirusa HIV.⁶

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanego izotopem 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (w dawce 400 mg ze 100 mg) wykazały, że około 79,5% podanej dawki znakowanego darunawiru jest wydalane z kałem, a 13,9% z moczem. Darunawir w postaci niezmienionej stanowi około 41,2% dawki wykrywanej w kale i 7,7% dawki wykrywanej w moczu. Końcowy okres półtrwania darunawiru po podaniu w skojarzeniu z rytonawirem wynosi około 15 godzin. Klirens leku jest zależny od obecności rytonawiru – po podaniu dożylnym samego darunawiru wynosi 32,8 l/godz., natomiast zmniejsza się do 5,9 l/godz. po podaniu z małą dawką rytonawiru.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru były badane w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Badania przeprowadzone u 74 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazały, że dawkowanie darunawiru z rytonawirem oparte na masie ciała prowadziło do uzyskania ekspozycji na darunawir porównywalnej z ekspozycją obserwowaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.⁸

Podobne wyniki uzyskano w badaniu u 14 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu. Dawkowanie darunawiru z rytonawirem w oparciu o masę ciała również prowadziło do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z obserwowaną u pacjentów dorosłych.<sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do 9

Prowadzono również badania farmakokinetyczne darunawiru w schemacie podawania raz na dobę. U 12 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, podanie darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę skutkowało ekspozycją na darunawir porównywalną z uzyskiwaną u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Na podstawie tych wyników ustalono, że ten sam schemat dawkowania raz na dobę może być stosowany u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, pod warunkiem braku mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, przy wiremii HIV-1 RNA <100 000 kopii/mL i liczbie komórek CD4+ ≥ 100 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że po darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ekspozycja na darunawir jest porównywalna do uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. […] Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi 10

Badano także farmakokinetykę darunawiru podawanego z rytonawirem raz na dobę u 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg. Wykazano, że ekspozycja na darunawir przy dawkach obliczonych w oparciu o masę ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę. Dodatkowo, modelowanie farmakokinetyczne i symulacje ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych, co pozwoliło na opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg.<sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir podawany w dawkach obliczonych na podstawie masy ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę. Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 11

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych darunawiru w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że parametry farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w badanej grupie wiekowej od 18 do 75 lat. Należy jednak zaznaczyć, że dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia są ograniczone (n=12, wiek ≥ 65 lat).¹²

Płeć

Analiza farmakokinetyczna wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (o około 16,8%) u kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie ma jednak znaczenia klinicznego i nie wymaga dostosowania dawkowania.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Badania z zastosowaniem znakowanego 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wykazały, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Mimo że nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających działanie darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza farmakokinetyczna w populacji wykazała, że parametry farmakokinetyczne darunawiru nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20).¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg) dwa razy na dobę przeprowadzono analizę parametrów farmakokinetycznych u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. Wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami u osób zdrowych.¹⁵

Mimo porównywalnych stężeń całkowitych, zaobserwowano istotnie większe stężenia wolnej frakcji darunawiru – o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało jeszcze w pełni wyjaśnione, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie został dotychczas zbadany.¹⁶

Ciąża i połóg

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne darunawiru podawanego z rytonawirem u kobiet w ciąży. Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę oraz darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę, jako części schematu przeciwretrowirusowego, była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu.¹⁷

Dla niezwiązanego (tj. aktywnego) darunawiru parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu. Wynika to ze zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.¹⁸

Szczegółowa analiza wyników farmakokinetycznych wykazała, że u kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę w II trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 18%, 16% mniejsze oraz 2% większe w porównaniu do połogu.¹⁹

Z kolei u kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę, w drugim trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu do połogu.²⁰