Mechanizm działania

Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD = 4,5 x 10⁻¹²M). Jego działanie polega na wybiórczym hamowaniu rozszczepienia zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, co zapobiega tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. ¹

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Darunawir charakteryzuje się wyraźną aktywnością przeciwwirusową wobec laboratoryjnych szczepów i klinicznych izolatów HIV-1 oraz laboratoryjnych szczepów HIV-2. Badania przeprowadzone na ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach wykazały, że mediana wartości średniego stężenia skutecznego EC50 mieści się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). ²

Szczególnie istotna jest aktywność przeciwwirusowa darunawiru wobec szerokiego spektrum izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O, gdzie mediana wartości EC50 mieści się w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Te wartości EC50 są znacząco niższe od 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego, które wynosi od 87 μM do > 100 μM, co potwierdza wysoki indeks terapeutyczny leku. <sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od 100 μM.”>3

Oporność na lek

Selekcja oporności in vitro

Badania nad selekcją in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego wykazały, że proces ten był rozciągnięty w czasie (trwał ponad 3 lata). Wyizolowane w tych warunkach wirusy nie wykazywały zdolności do namnażania się w obecności darunawiru przy stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy, które wykazywały zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Jednakże samego zmniejszenia wrażliwości wirusów na darunawir w badaniu selekcji nie udało się wyjaśnić powstawaniem zidentyfikowanych mutacji. ^{3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.”>4}

Oporność kliniczna

Dane z badań klinicznych prowadzonych u pacjentów, którzy przeszli wcześniejszą terapię przeciwretrowirusową (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że odpowiedź wirologiczna na darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru ulegała zmniejszeniu, gdy występowały 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na darunawir (ang. Resistance-Associated Mutations – RAMs). Te mutacje obejmują: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V. Mogły one występować już na początku badania lub rozwinąć się w trakcie terapii. ⁵

Istotnym parametrem jest krotność zmian (FC – ang. Fold Change) EC50 darunawiru, która koreluje z odpowiedzią wirologiczną. Ustalono kliniczne wartości graniczne: 10 jako dolną i 40 jako górną. Izolaty o FC ≤ 10 uznaje się za wrażliwe na darunawir, izolaty o FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość, natomiast izolaty o FC > 40 klasyfikuje się jako oporne na darunawir. ^{10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).”>6}

Interesujące jest, że wirusy wyizolowane od pacjentów leczonych schematem darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u których wystąpiło niepowodzenie wirologiczne z odbicia, a które wyjściowo wykazywały wrażliwość na typranawir, w większości przypadków pozostawały wrażliwe na typranawir także po leczeniu. Najrzadziej rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. ⁷

Rozwój mutacji proteazy HIV-1

Analizy rozwoju mutacji proteazy HIV-1 i utraty wrażliwości na inhibitory proteazy zostały przeprowadzone w ramach badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. Poniższa tabela przedstawia kluczowe dane dotyczące niepowodzeń wirologicznych w tych badaniach. ⁸

W badaniach oceniano również pacjentów z niepowodzeniem wirologicznym pod kątem utraty wrażliwości na inhibitory proteazy (PI) w porównaniu ze stanem wyjściowym. Istotne jest, że w badaniu ARTEMIS nie zaobserwowano utraty wrażliwości na darunawir ani na inne inhibitory proteazy (amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, saquinawir, typranawir). W badaniach ODIN i TITAN tylko u niewielkiej liczby pacjentów obserwowano utratę wrażliwości na poszczególne inhibitory proteazy. ⁹

Oporność krzyżowa

Ważnym aspektem działania darunawiru jest jego skuteczność wobec szczepów opornych na inne inhibitory proteazy. Badania wykazały, że u 90% z 3309 izolatów z kliniczną opornością na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i/lub typranawir, wartość FC darunawiru była mniejsza niż 10. Oznacza to, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy nadal pozostają wrażliwe na darunawir. ¹⁰

W badaniu ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy wśród pacjentów z niepowodzeniem wirologicznym, co potwierdza unikalny profil oporności darunawiru. ¹¹

Wyniki badań klinicznych

Pacjenci dorośli

Skuteczność darunawiru u pacjentów dorosłych została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Informacje na temat pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego Darunavir Accord 400 mg i 800 mg. ¹²

Pacjenci po wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

Skuteczność darunawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej potwierdzono w kilku kluczowych badaniach klinicznych: ¹³

• Badanie TITAN – 96-tygodniowe badanie III fazy u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, ale nieotrzymujących lopinawiru
• Badanie ODIN – 48-tygodniowe badanie III fazy u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej bez mutacji DRV-RAM
• Badania POWER 1 i 2 – 96-tygodniowe badania fazy IIb u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z wysoką opornością na inhibitory proteazy (PI)

Badanie TITAN

TITAN to randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie III fazy porównujące darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z lopinawirem podawanym z rytonawirem (400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u dorosłych pacjentów z HIV-1, którzy byli wcześniej poddawani terapii przeciwretrowirusowej, ale nie otrzymywali dotychczas lopinawiru. W obu ramionach badania zastosowano zoptymalizowane leczenie podstawowe (Optimised Background Regimen, OBR) składające się z co najmniej 2 leków przeciwwirusowych (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NRTI z lub bez nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy NNRTI). ¹⁴

Wyniki 48-tygodniowej analizy z badania TITAN przedstawia poniższa tabela: ¹⁵

W badaniu TITAN wykazano skuteczność nie gorszą od komparatora (non-inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawirem z rytonawirem, definiowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i < 50 kopii/mL. Ta równoważność została potwierdzona zarówno dla populacji ITT jak i OP, przy zastosowaniu 12% marginesu non-inferiority. <sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawirem z rytonawirem zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i 16

Długoterminowa analiza z 96 tygodni badania TITAN potwierdziła utrzymywanie się skuteczności przeciwwirusowej. W grupie otrzymującej darunawir/rytonawir 60,4% pacjentów utrzymało poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, w porównaniu do 55,2% w grupie otrzymującej lopinawir/rytonawir (różnica: 5,2%, 95% CI [-2,8–13,1]). <sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA 17

Badanie ODIN

ODIN to randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę oraz darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy byli wcześniej poddawani terapii przeciwretrowirusowej. Kluczowym kryterium włączenia był brak mutacji RAM dla darunawiru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) w badaniu genotypowym oraz wiremia HIV-1 RNA > 1000 kopii/mL. Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI. ^{1000 kopii/mL. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.”>18}

Wyniki 48-tygodniowej analizy badania ODIN przedstawia poniższa tabela: ¹⁹

Po 48 tygodniach terapii odpowiedź wirologiczna, definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, po zastosowaniu leczenia darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę okazała się nie gorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, zarówno dla populacji ITT jak i OP. <sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA 20

Należy podkreślić, że schemat darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę nie powinien być stosowany u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, którzy mają jedną lub więcej mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM), wiremię HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/mL lub liczbę komórek CD4+ < 100 x 10⁶/L. <sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/mL, czy liczbą komórek CD4+ cell count 21

Badania POWER 1 i 2

Badania POWER 1 i POWER 2 to randomizowane badania kontrolowane, porównujące darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy. Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż jedna terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano zoptymalizowane leczenie podstawowe (OBR) zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF). ²²

Łączne wyniki badań POWER 1 i POWER 2 po 48 i 96 tygodniach przedstawia poniższa tabela: ²³

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. ²⁴

Wśród 59 pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą supresję wirusową (< 50 kopii/mL) w tygodniu 48, u 47 pacjentów (80% respondentów w 48 tygodniu) odpowiedź utrzymywała się nadal w 96 tygodniu, co potwierdza trwałość efektu terapeutycznego. <sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (25

Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne

Wyjściowy genotyp oraz FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) okazały się być istotnymi czynnikami prognostycznymi dla wyników wirusologicznych. ²⁶

Odsetek pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) w zależności od wyjściowego genotypu, wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF) przedstawia poniższa tabela: <sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA 27

Dzieci i młodzież

Badanie DELPHI

DELPHI to otwarte badanie II fazy oceniające profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg zakażonych wirusem HIV-1, które były wcześniej poddawane terapii przeciwretrowirusowej. ²⁸

Pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Odpowiedź wirologiczna została zdefiniowana jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu o co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej. ²⁹

Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję doustnego roztworu rytonawiru (np. smak nie do zaakceptowania), umożliwiono przyjmowanie produktu w formie kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło formę podania na kapsułki 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w odniesieniu do masy ciała, jednakże bez obserwowalnych zmian w profilu bezpieczeństwa. ³⁰

Wyniki 48-tygodniowej analizy badania DELPHI: ³¹

Zgodnie z restrykcyjnym algorytmem niepowodzeń pochodzenia nie-wirusowego TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano niepowodzenie w terapii z przyczyn wirusologicznych, w tym u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a 7 (8,8%) pacjentów nie zareagowało na leczenie. ³²

Badanie ARIEL

Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi oceniano również u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. <sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do 33

Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia: dzieci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywały darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę, a dzieci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg otrzymywały darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę. <sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do 34

W tygodniu 48 oceniano odpowiedź wirologiczną, określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią < 50 kopii/mL HIV-1 RNA, u 16 pacjentów o masie ciała od 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg, którzy otrzymywali darunawir/rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. <sup data-drug="Darunavir Accord " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U otrzymujących produkt darunawir/rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg, oceniano w tygodniu 48 odpowiedź wirusologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią 35

Wyniki 48-tygodniowej analizy badania ARIEL: ³⁶

Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg. ³⁷

Ciąża i połóg

Darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i po porodzie. ³⁸

Odpowiedź wirologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. ³⁹

Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1. ⁴⁰