toksyczność po wielokrotnym dawkowaniu
Toksyczność po wielokrotnym dawkowaniu (ang. repeat-dose toxicity) to zjawisko kumulowania się niekorzystnych efektów substancji leczniczej lub chemicznej w organizmie, gdy jest ona podawana regularnie przez dłuższy okres. Jest to kluczowy aspekt badań toksykologicznych wymaganych w procesie dopuszczania leków do obrotu.
W ramach oceny toksyczności po wielokrotnym dawkowaniu przeprowadza się badania przedkliniczne na zwierzętach, gdzie substancja podawana jest codziennie przez 14, 28, 90 dni lub dłużej. Celem jest identyfikacja narządów docelowych toksyczności, określenie zależności dawka-odpowiedź oraz ustalenie poziomu NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) – najwyższej dawki niewywołującej obserwowalnych działań niepożądanych.
Toksyczność kumulacyjna może wynikać z kilku mechanizmów: bezpośredniego gromadzenia się substancji w tkankach (szczególnie w tkance tłuszczowej, wątrobie czy nerkach), kumulacji efektów biologicznych (gdy organizm nie zdąży się zregenerować między dawkami), lub poprzez powstawanie metabolitów o dłuższym okresie półtrwania niż związek macierzysty.
Wyniki badań toksyczności po wielokrotnym dawkowaniu stanowią podstawę do wyznaczenia marginesów bezpieczeństwa dla ludzi oraz określenia schematów dawkowania w badaniach klinicznych. Szczególną uwagę zwraca się na zmiany biochemiczne, hematologiczne, histopatologiczne oraz behawioralne występujące u zwierząt doświadczalnych.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Suvardio 5 mg
Rozuwastatyna, substancja czynna leku Suvardio, została poddana szerokim badaniom przedklinicznym, które nie wykazały istotnych zagrożeń dla ludzi w konwencjonalnych testach farmakologicznych bezpieczeństwa. Nie przeprowadzono jednak szczegółowych badań wpływu na kanał potasowy hERG, co pozostawia lukę w ocenie potencjalnego ryzyka kardiotoksycznego. Badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały zagrożeń, co jest istotne w kontekście długotrwałego stosowania statyn. W badaniach toksyczności po wielokrotnym dawkowaniu zaobserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów przy ekspozycji zbliżonej do ludzkiej, a także toksyczne efekty na pęcherzyk żółciowy u psów oraz toksyczność jąder u małp i psów.
badanie przedkliniczne, bezpieczeństwo kliniczne, dawka lecznicza, dawka terapeutyczna, dysfagia, działanie rakotwórcze, ekspozycja ogólnoustrojowa, genotoksyczność, kanał potasowy hERG, pęcherzyk żółciowy, repolaryzacja mięśnia sercowego, rozuwastatyna, statyna, toksyczne działanie, toksyczność dla matki, toksyczność po wielokrotnym dawkowaniu, toksyczność reprodukcyjna, zmiana histopatologiczna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Valarox 160 mg + 10 mg
Valarox, zawierający walsartan i rozuwastatynę, wykazuje w badaniach przedklinicznych profil bezpieczeństwa bez istotnego ryzyka genotoksycznego czy rakotwórczego. Walsartan w dawkach toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę, około 18-krotnie wyższych niż maksymalna dawka u ludzi 320 mg/dobę) indukował u szczurów zaburzenia rozwojowe potomstwa, w tym zmniejszenie przeżywalności, opóźnienie rozwoju i zmniejszenie przyrostu masy ciała. Wysokie dawki (200-600 mg/kg mc./dobę) powodowały u szczurów i małp nefropatię, zmiany hematologiczne oraz hemodynamiczne w nerkach, z nasileniem u małp. Szczególnie niepokojące są trwałe, nieodwracalne uszkodzenia nerek u młodych szczurów przy dawce 1 mg/kg mc./dobę (10-35% maksymalnej dawki dla dzieci 4 mg/kg mc./dobę), co może mieć implikacje kliniczne dla niemowląt poniżej 1 roku życia, biorąc pod uwagę okres dojrzewania nerek u ludzi.
antagonista receptora angiotensyny, dojrzewanie nerek, działanie farmakologiczne, działanie rakotwórcze, ekspozycja ogólnoustrojowa, erytrocyty, genotoksyczność, hematokryt, hemodynamika nerek, inhibitor konwertazy angiotensyny, kanał potasowy hERG, nefropatia, parametry czerwonokrwinkowe, rozrost kanalików nerkowych, stężenie hemoglobiny, stężenie kreatyniny, stężenie mocznika, toksyczność po wielokrotnym dawkowaniu, toksyczność po wielokrotnym podaniu, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność rozuwastatyny, uszkodzenie nerek, wydłużenie odstępu QT, zmiany histopatologiczne wątroby