Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valarox 160 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valarox

Lek Valarox zawiera dwie substancje czynne: walsartan i rozuwastatynę. Dane przedkliniczne dotyczące obu składników pozyskane zostały z szeregu badań obejmujących ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego.¹

Walsartan – wyniki badań przedklinicznych

Badania konwencjonalne z użyciem walsartanu, oceniające bezpieczeństwo farmakologiczne, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność i potencjalne działanie rakotwórcze, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.²

Toksyczność reprodukcyjna walsartanu

W badaniach na szczurach wykazano, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w końcowym okresie ciąży i podczas laktacji prowadziło do istotnych zaburzeń u potomstwa, obejmujących:³

• zmniejszenie wskaźnika przeżywalności
• mniejszy przyrost masy ciała
• opóźnienie rozwoju (dotyczyło oddzielenia małżowiny usznej i otwarcia kanału słuchowego)

Należy podkreślić, że dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przyjmując doustną dawkę 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁴

Wpływ walsartanu na parametry hematologiczne i nerkowe

W badaniach przedklinicznych wykazano, że wysokie dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów następujące zmiany:⁵

• zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych:
  • spadek liczby erytrocytów
  • obniżenie stężenia hemoglobiny
  • obniżenie wartości hematokrytu
• zmiany w hemodynamice nerek:
  • nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi
  • rozrost kanalików nerkowych
  • bazofilia u samców

Zastosowane dawki (200 do 600 mg/kg mc./dobę) były około 6-18 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała.⁶

U małp szerokonosych obserwowano podobne zmiany przy porównywalnych dawkach, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany ewoluowały do nefropatii, której towarzyszyło zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi.⁷

Badania walsartanu u młodych zwierząt

Szczególną uwagę należy zwrócić na wyniki badań u młodych zwierząt. Codzienne doustne podawanie walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) w dawce zaledwie 1 mg/kg mc./dobę powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁸

Stosowana dawka stanowiła około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży (4 mg/kg mc./dobę), obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej. Obserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II.⁹

Warto zaznaczyć, że działania te obserwowano podczas leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36. tygodnia ciąży u ludzi i może sporadycznie wydłużyć się do 44. tygodnia od poczęcia.¹⁰ W badaniu na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki walsartanu do 70. dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu).¹¹

U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia, dlatego nie można wykluczyć, że dane te mogą mieć znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Jednakże dane niekliniczne nie budzą zastrzeżeń w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci powyżej 1 roku życia.<sup data-drug="Valarox" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia, dlatego nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 12

Rozuwastatyna – wyniki badań przedklinicznych

Dane niekliniczne dla rozuwastatyny, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i możliwego działania rakotwórczego, nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹³ Nie przeprowadzono swoistych badań wpływu rozuwastatyny na kanał potasowy hERG (związany z potencjalnym wydłużeniem odstępu QT).¹⁴

Działania niepożądane rozuwastatyny w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w późniejszych badaniach klinicznych. Przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej w warunkach klinicznych, u zwierząt wystąpiły:¹⁵

• zmiany histopatologiczne w wątrobie (prawdopodobnie wskutek działania farmakologicznego rozuwastatyny) u myszy i szczurów, stwierdzane w badaniach toksyczności po wielokrotnym dawkowaniu
• wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (w mniejszym stopniu), nie obserwowany u małp
• toksyczne działanie na jądra u małp i psów przy stosowaniu większych dawek leku¹⁶

Toksyczność reprodukcyjna rozuwastatyny

W badaniach na szczurach obserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję, który przejawiał się:¹⁷

• zmniejszeniem wielkości miotu
• redukcją masy ciała nowo narodzonych szczurów
• obniżeniem przeżywalności nowo narodzonych szczurów

Efekty te obserwowano podczas stosowania dawek toksycznych dla matki, w warunkach, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż poziom terapeutyczny.¹⁸