Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Valarox

Produkt leczniczy Valarox zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i walsartan, które wymagają szczególnej uwagi podczas terapii. Ze względu na działanie obu składników konieczne jest uwzględnienie szeregu środków ostrożności podczas stosowania tego leku u pacjentów.¹

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (szczególnie 40 mg) raportowano występowanie białkomoczu, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywanego za pomocą testu paskowego. Białkomocz ma najczęściej charakter okresowy lub przemijający i nie został powiązany z progresją do ostrej lub przewlekłej choroby nerek. Należy jednak podkreślić, że po wprowadzeniu leku do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po podaniu dawki 40 mg. Z tego powodu u pacjentów leczonych dawką 30 lub 40 mg należy regularnie oceniać czynność nerek podczas rutynowych kontroli.²

Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min oraz u pacjentów dializowanych, zaleca się szczególną ostrożność przy stosowaniu walsartanu w tej grupie. Warto zaznaczyć, że u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Równoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (ARB), w tym walsartanu, lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²). Dostępne dane wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek, włącznie z ostrą niewydolnością nerek.⁴

Z tego powodu nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA. Jeżeli jednak zastosowanie podwójnej blokady jest absolutnie konieczne, powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty, z dokładnym monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów oraz ciśnienia krwi. U pacjentów z nefropatią cukrzycową jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i AIIRA jest przeciwwskazane.⁵

Zwężenie tętnicy nerkowej

Bezpieczeństwo stosowania walsartanu u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę nie zostało jednoznacznie potwierdzone. Dostępne dane z krótkotrwałych badań u pacjentów z nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym wtórnym do jednostronnego zwężenia tętnicy nerkowej wskazują, że walsartan nie wywołuje znaczących zmian w hemodynamice nerek, stężeniu kreatyniny czy azotu mocznikowego we krwi (BUN). Mimo to, biorąc pod uwagę, że inne leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron mogą podwyższać stężenie mocznika i kreatyniny u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, zaleca się regularną kontrolę czynności nerek u tych pacjentów.⁶

Stan po przeszczepieniu nerki

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki, należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu Valarox w tej grupie chorych.⁷

Zaburzenia elektrolitowe

Występuje ryzyko hiperkaliemii przy stosowaniu walsartanu, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas lub innych produktów, które mogą podwyższać stężenie potasu (np. heparyna). Należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu.⁸

U pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i/lub odwodnionych (np. z powodu intensywnego leczenia diuretykami) istnieje ryzyko wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego po rozpoczęciu terapii walsartanem. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Valarox należy skorygować niedobór sodu i/lub objętość krwi krążącej, np. poprzez redukcję dawki leku moczopędnego.⁹

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną w różnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg, obserwowano dolegliwości mięśniowe, takie jak ból mięśni, miopatia, a w rzadkich przypadkach rabdomioliza. Przypadki rabdomiolizy raportowano także przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, co wskazuje na możliwość interakcji farmakodynamicznej. Częstość występowania rabdomiolizy związanej z rozuwastatyną była większa po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów przyjmujących dawkę 40 mg.¹⁰

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po intensywnym wysiłku fizycznym lub przy występowaniu innych przyczyn mogących powodować jej wzrost, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5x GGN), badanie należy powtórzyć w ciągu 5-7 dni. Jeżeli powtórny pomiar potwierdzi wysoką aktywność CK (>5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.¹¹

Czynniki ryzyka miopatii i środki ostrożności przed leczeniem

Produkt Valarox należy przepisywać ostrożnie pacjentom ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym
• toksyczne działanie na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statynami lub fibratami
• nadużywanie alkoholu
• wiek powyżej 70 lat
• sytuacje mogące prowadzić do zwiększenia stężenia leku w osoczu
• jednoczesne stosowanie fibratów

W powyższych przypadkach konieczne jest rozważenie stosunku korzyści do ryzyka oraz zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta.¹²

Monitorowanie pacjenta podczas leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali bóle mięśniowe, osłabienie lub skurcze, zwłaszcza gdy towarzyszą im złe samopoczucie lub gorączka. W takich przypadkach należy oznaczyć aktywność CK i rozważyć przerwanie leczenia, jeśli:

• aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5x GGN)
• objawy mięśniowe są silnie nasilone i powodują dyskomfort w codziennym funkcjonowaniu (nawet przy CK <5x GGN)

Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, pod ścisłą kontrolą. U pacjentów bez objawów mięśniowych nie ma potrzeby rutynowego monitorowania CK.¹³

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. Charakterystyczne dla IMNM są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują pomimo odstawienia statyny.¹⁴

Interakcje lekowe związane z mięśniami

Zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy występuje przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny z pewnymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu, takimi jak:

• cyklosporyna
• gemfibrozyl i inne fibraty
• kwas nikotynowy
• azolowe leki przeciwgrzybicze
• inhibitory proteaz
• antybiotyki makrolidowe

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Valarox z gemfibrozylem. Przed połączeniem Valarox z fibratami lub niacyną należy dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawkach 30 mg i 40 mg z lekami z grupy fibratów jest przeciwwskazane.¹⁵

Interakcja z kwasem fusydowym

Produktu Valarox nie można stosować jednocześnie z ogólnoustrojowym kwasem fusydowym lub w ciągu 7 dni od zakończenia jego przyjmowania. U pacjentów, u których stosowanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów otrzymujących takie skojarzenie leków. Pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.¹⁶

Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie kwasu fusydowego, jednoczesne stosowanie produktu Valarox i kwasu fusydowego można rozważyć indywidualnie, pod ścisłym nadzorem lekarza.¹⁷

Produktu Valarox nie należy stosować u pacjentów w ostrych, ciężkich stanach sugerujących miopatię lub predysponujących do rozwoju niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, poważne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe, niekontrolowane napady drgawkowe).¹⁸

Miastenia lub miastenia oczna

Obserwowano przypadki, gdy statyny wywoływały miastenię de novo lub nasilały już istniejącą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie Valarox. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.¹⁹

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny raportowano poważne skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkich reakcji skórnych i monitorować podczas leczenia.²⁰

W przypadku pojawienia się objawów sugerujących wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Valarox i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Valarox, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u danego pacjenta.²¹

Wpływ na wątrobę

Produkt Valarox, podobnie jak inne statyny, należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach terapii. W przypadku podwyższenia aktywności aminotransferaz w surowicy powyżej 3x GGN, należy odstawić lek lub zmniejszyć jego dawkę. Częstość występowania poważnych incydentów wątrobowych (głównie podwyższonej aktywności aminotransferaz) zgłaszanych po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa przy zastosowaniu dawki 40 mg.²²

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu Valarox należy leczyć chorobę podstawową.²³

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską, co należy uwzględnić przy dawkowaniu leku.²⁴

Inhibitory proteaz

U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę. Należy rozważyć zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteazy nie jest zalecane bez dostosowania dawki rozuwastatyny.²⁵

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas długotrwałego stosowania statyn opisywano rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie statyną.²⁶

Cukrzyca

Statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywoływać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak równoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, dlatego nie powinno stanowić powodu do przerwania terapii statynami.²⁷

Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani klinicznie i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, głównie wśród pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo w zakresie 5,6-6,9 mmol/l.²⁸

Hiperaldosteronizm pierwotny

Walsartanu nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem ze względu na zahamowanie aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.²⁹

Zwężenie zastawek serca i kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególna ostrożność zalecana jest u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty, zastawki dwudzielnej lub kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory.³⁰

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRAs) w czasie ciąży. U pacjentek planujących ciążę zaleca się zmianę terapii na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, należy natychmiast przerwać podawanie AIIRAs i w razie potrzeby rozpocząć alternatywne leczenie.³¹

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący zwężenie dróg oddechowych, a także obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka. U niektórych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Valarox i nie podawać go ponownie danemu pacjentowi.³²

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Valarox zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.³³

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, można więc uznać go za „wolny od sodu”.³⁴