Właściwości farmakodynamiczne produktu Valarox

Produkt leczniczy Valarox należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory reduktazy HMG-CoA, inne połączenia (kod ATC: C10BX10). Lek zawiera dwie substancje czynne: walsartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz rozuwastatynę (inhibitor reduktazy HMG-CoA), których synergistyczne działanie ma na celu kontrolę ciśnienia tętniczego oraz regulację poziomu lipidów u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą dyslipidemią.¹

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest silnym i wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II, aktywnym po podaniu doustnym. Działa on selektywnie na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, wynikające z zablokowania receptora AT1 przez walsartan, może stymulować niezablokowany receptor AT2, co wywiera efekt równoważący na receptor AT1.²

Walsartan charakteryzuje się znacznie większym powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2 (około 20 000-krotnie większym). Nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 ani nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu sercowo-naczyniowego.³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę I do angiotensyny II, znanego również jako kininaza II, który powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACE oraz na stężenie bradykininy i substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu jako działania niepożądanego jest znacznie mniejsze niż w przypadku inhibitorów ACE.⁴

Badania kliniczne potwierdziły, że u pacjentów leczonych walsartanem występowanie suchego kaszlu było istotnie rzadsze (2,6%) niż u osób leczonych inhibitorem ACE (7,9%). W badaniu z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% pacjentów otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE.⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia występuje w ciągu 4-6 godzin. Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez 24 godziny od podania leku.⁶

Podczas długotrwałej terapii działanie przeciwnadciśnieniowe jest widoczne już w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z wystąpieniem nadciśnienia z odbicia ani innymi niekorzystnymi efektami klinicznymi.⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istotne dane kliniczne pochodzą z badań ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (AIIRA).⁸

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub naczyń mózgowych w wywiadzie, bądź z cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁹

Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Z uwagi na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.¹¹

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również działania niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) były częstsze w grupie aliskirenu.¹²

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.¹³

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL, a także hamowaniu wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL.¹⁴

Wpływ rozuwastatyny na parametry lipidowe

Rozuwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Powoduje także zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I.¹⁵

Rozuwastatyna korzystnie wpływa na stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co ma istotne znaczenie w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁶

Charakterystyka działania klinicznego rozuwastatyny

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny jest osiągane szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie zazwyczaj pojawia się w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres terapii.¹⁷

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku oraz występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.¹⁸

Skuteczność w hipercholesterolemii

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).¹⁹

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, którym podawano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na profil lipidowy oraz przyczyniły się do osiągnięcia celu terapeutycznego. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C <3 mmol/l (czyli cel terapii według zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.²⁰

Skuteczność rozuwastatyny wykazano również w przypadku homozygotycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii. W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów z tą chorobą na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji badanej stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu średnio o 22%.²¹

Interakcje z innymi lekami hipolipemizującymi

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność zmniejszania stężenia triglicerydów, a stosowanie jej razem z niacyną powoduje zwiększenie stężenia HDL-C.²²

Badanie METEOR

Badanie METEOR (ang. Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniem kontrolowanym placebo. Uczestniczyło w nim 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych, CIMT).²³

Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Wykazano, że rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)].²⁴

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja uczestników badania METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, którą zaleca się wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.²⁵

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17 802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).²⁶

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.²⁷

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników), wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat, natomiast całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193).²⁸

Dodatkowa analiza post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) wykazała znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat, a całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076).²⁹

Profil bezpieczeństwa rozuwastatyny w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:³⁰

• ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo)
• wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:³¹

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosa i gardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo)
• ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)