Właściwości farmakokinetyczne
Valarox 160 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Valarox

Produkt leczniczy Valarox zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i walsartan, które charakteryzują się odmiennymi właściwościami farmakokinetycznymi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu składników leku.¹

Wchłanianie

Walsartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Warto zauważyć, że pokarm istotnie wpływa na wchłanianie walsartanu, zmniejszając jego stężenie w osoczu (AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie (Cmax) o około 50%. Jednak po około 8 godzinach od podania, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u pacjentów przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. Co istotne, zmniejszenie AUC nie wiąże się z klinicznie istotnym osłabieniem działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany niezależnie od posiłków.²

Rozuwastatyna charakteryzuje się odmienną kinetyką wchłaniania – osiąga maksymalne stężenie w osoczu znacznie później, po upływie około 5 godzin od podania doustnego. Całkowita biodostępność rozuwastatyny wynosi około 20%.³

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą około 17 litrów po podaniu dożylnym, co wskazuje, że substancja czynna nie przenika w znacznym stopniu do tkanek. Walsartan wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w 94-97%, głównie z albuminami surowicy.⁴

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, będącą głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na szerszą dystrybucję tkankową w porównaniu z walsartanem. Rozuwastatyna, podobnie jak walsartan, wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza – około 90%, głównie z albuminami.⁵

Metabolizm

Walsartan cechuje się ograniczonym metabolizmem – jedynie około 20% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit występujący w małych stężeniach (poniżej 10% AUC walsartanu), który jest nieczynny farmakologicznie.⁶

Rozuwastatyna również podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10%). Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450. W procesie metabolizmu rozuwastatyny uczestniczy głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Podczas metabolizmu powstają głównie pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje około 50% mniejszą aktywność niż rozuwastatyna, natomiast metabolit w postaci laktonu uważany jest za klinicznie nieaktywny. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁷

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu, z okresem półtrwania t1/2α wynoszącym mniej niż 1 godzinę oraz t1/2ß około 9 godzin. Eliminacja walsartanu następuje głównie z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13% dawki), przeważnie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁸

Rozuwastatyna wydalana jest w około 90% z kałem w postaci niezmienionej (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest eliminowana z moczem. Około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania rozuwastatyny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Istotną rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny odgrywa transporter błonowy OATP-C, uczestniczący w wychwycie wątrobowym substancji czynnej.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Rozuwastatyna wykazuje farmakokinetykę liniową – ekspozycja ustrojowa zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne pozostają niezmienione po wielokrotnym podaniu dawek dobowych, co świadczy o braku kumulacji leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

W przypadku rozuwastatyny nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne u dorosłych pacjentów. Warto zaznaczyć, że farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była zbliżona do farmakokinetyki obserwowanej u dorosłych ochotników.¹¹

W przypadku walsartanu u niektórych pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano nieznacznie zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.¹²

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazały znaczący wpływ przynależności etnicznej na parametry farmakokinetyczne leku. U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską. U ras azjatyckich i hinduskich obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Natomiast badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej.¹³

Wpływ zaburzeń czynności nerek

W przypadku rozuwastatyny badania u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani jej N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.¹⁴

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.¹⁵

W przypadku walsartanu, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na lek. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania walsartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pod warunkiem że klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tych grupach. Warto podkreślić, że walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, co uniemożliwia jego usunięcie za pomocą dializy.¹⁶

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniach rozuwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na lek u osób z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha zaobserwowano co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów w skali Childa-Pugha. Brak jest doświadczeń klinicznych u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁷

W przypadku walsartanu, który jest wydalany głównie z żółcią (około 70% wchłoniętej dawki), zasadniczo w niezmienionej postaci, zaburzenia czynności wątroby mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę leku. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano podwojenie wartości AUC w porównaniu do osób zdrowych. Nie stwierdzono jednak żadnej zależności pomiędzy stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lat nie zostały w pełni określone. Niewielkie badanie farmakokinetyczne dotyczące stosowania rozuwastatyny (podawanej w postaci tabletek) przeprowadzone z udziałem 18 dzieci wykazało, iż ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych. Dodatkowo, wyniki wskazują, że nie powinno być większych odchyleń w odniesieniu do proporcjonalnych dawek.¹⁹

W badaniu z udziałem walsartanu u 26 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio od 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalnie 80 mg), klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat i był podobny do klirensu u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samej postaci.²⁰

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupie pacjentów. Modyfikacja dawki dla dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min nie jest konieczna. Podczas leczenia walsartanem należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.²¹

Polimorfizm genetyczny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportujących OATPlBl oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCOlBl (OATPIBI) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1Bl c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCOlBl c.521TT lub ABCG2 c.42lCC. W praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo tego typu badań genotypowania, jednak u pacjentów, o których wiadomo, że mają wymienione polimorfizmy, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki rozuwastatyny.²²