Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Darunavir Accord

Podczas terapii produktem Darunavir Accord niezbędna jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej zaleca się wykonanie badań oporności. Podstawową zasadą stosowania darunawiru jest konieczność łączenia go z rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia właściwości farmakokinetycznych oraz podawanie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.¹

Dawkowanie i populacje specjalne

Należy zwrócić uwagę, że schemat z darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem podawany raz na dobę nie jest zalecany u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi <100 x 10⁶/L.²

Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.³

Ciąża: Darunawir z rytonawirem można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir.⁴

Pacjenci w podeszłym wieku: Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania darunawiru u osób powyżej 65. roku życia, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku. W tej grupie wiekowej częściej występuje obniżona czynność wątroby, choroby współistniejące i stosowanie innych leków, co może wpływać na profil bezpieczeństwa terapii.⁵

Reakcje skórne

W badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i/lub zwiększenie aktywności aminotransferaz. Rzadko (u <0,1% pacjentów) obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) i zespół Stevensa-Johnsona. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.⁶

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru. Objawy te mogą obejmować m.in.:

• ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką
• ogólne złe samopoczucie, zmęczenie
• bóle mięśni lub stawów
• pęcherze
• zmiany patologiczne w jamie ustnej
• zapalenie spojówek
• zapalenie wątroby
• eozynofilię⁷

Warto zauważyć, że u pacjentów leczonych schematami zawierającymi darunawir z rytonawirem i raltegrawir, wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru.⁸

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy, ponieważ darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe.⁹

Hepatotoksyczność

W trakcie stosowania darunawiru raportowano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (w tym ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W badaniach klinicznych obejmujących 3063 pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem, u 0,5% wystąpiło zapalenie wątroby.¹⁰

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych.¹¹

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby:

1. Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne
2. Pacjentów należy monitorować w trakcie leczenia
3. U pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub z wyjściowo podwyższoną aktywnością transaminaz, należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu pierwszych miesięcy leczenia¹²

W przypadku pojawienia się nowych objawów lub pogorszenia istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym klinicznie istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i/lub objawów takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby), należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia darunawirem z rytonawirem.¹³

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu Darunavir Accord jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru w tej grupie pacjentów.¹⁴

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego należy zachować ostrożność ze względu na zwiększenie stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Ze względu na znaczne wiązanie darunawiru i rytonawiru z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym stopniu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.¹⁶

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI) obserwowano zwiększoną częstość krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. Postuluje się istnienie związku przyczynowego, choć mechanizm działania nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas terapii darunawirem.¹⁷

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, natomiast dla zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym lekiem.¹⁸

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.¹⁹

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa i obejmuje m.in. leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji oraz podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI).²⁰

Pacjentów należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²¹

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do wystąpienia zespołu zapalnej reaktywacji immunologicznej. Objawia się on odczynem zapalnym na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, co może spowodować ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów.²²

Reakcje tego typu obserwowano najczęściej w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu CART. Przykłady takich reakcji obejmują:

• cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia wywołane prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (wcześniej znane jako Pneumocystis carinii)²³

Wszystkie objawy stanu zapalnego wymagają przeprowadzenia badania i zastosowania odpowiedniego leczenia. W badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano także reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.²⁴

W przebiegu reaktywacji immunologicznej mogą również wystąpić choroby autoimmunologiczne, takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Czas do ich pojawienia się jest zmienny – zdarzenia te mogą wystąpić nawet wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²⁵

Interakcje z produktami leczniczymi

Należy zwrócić uwagę na potencjalne interakcje darunawiru z innymi lekami. Szczególnie istotna jest interakcja z efawirenzem – efawirenz w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem podawanym raz na dobę może prowadzić do mniejszej od optymalnej wartości Cmin darunawiru. W takim przypadku zaleca się podawanie darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.²⁶

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp), dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.²⁷

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Darunavir Accord zawiera laktozę jednowodną, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁸

Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E110), która może wywoływać reakcje alergiczne.²⁹

Wszystkie dawki produktu Darunavir Accord zawierają glikol propylenowy, co wymaga zachowania ostrożności przy podawaniu go jednocześnie z substratami dehydrogenazy alkoholowej, jak etanol, ze względu na możliwość wywoływania poważnych działań niepożądanych u noworodków.³⁰