Właściwości farmakokinetyczne
Darunawir

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Darunawir jest inhibitorem proteazy HIV-1, którego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się określonym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Substancja ta wymaga wzmocnienia farmakokinetycznego przez podanie małej dawki rytonawiru lub kobicystatu, które hamują izoenzym CYP3A, odpowiedzialny za metabolizm darunawiru.^{1 2}

Różnice farmakokinetyczne między populacjami

Istotne jest, że ekspozycja na darunawir jest większa u osób zakażonych HIV-1 w porównaniu do osób zdrowych. Różnicę tę można wyjaśnić wyższym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. AAG silnie wiąże darunawir, co prowadzi do większego stężenia leku w osoczu.^{3 4}

Wzmocnienie farmakokinetyczne

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir i kobicystat hamują aktywność CYP3A, co znacząco zwiększa stężenie darunawiru w osoczu.^{5 6}

Wpływ rytonawiru

Całkowity efekt wzmocnienia farmakokinetycznego przez rytonawir powoduje około 14-krotny wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir po podaniu doustnym pojedynczej dawki 600 mg darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.^{7 8}

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.^{9 10}

Biodostępność

Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę.^{11 12}

Wpływ pokarmu

Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Dlatego tabletki darunawiru powinny być przyjmowane z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.^{13 14}

Dystrybucja

Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1.^{15 16}

Objętość dystrybucji

Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.^{17 18}

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4.^{19 20}

Aktywne metabolity

W badaniach przeprowadzonych z użyciem znakowanego izotopowo darunawiru (¹⁴C) w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.^{21 22}

Eliminacja

Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki ¹⁴C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru.^{23 24}

Okres półtrwania

Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem.^{25 26}

Klirens

Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.^{27 28}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę.^{29 30}

Badania przeprowadzono również w grupie młodszych dzieci:

• W grupie 14 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do 31 <sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do 32
• W grupie 12 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, po darunawiru z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę ekspozycja na darunawir jest porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do 33 <sup data-drug="Darunavir Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę oceniano w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do 34
• W grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, ekspozycja na darunawir podawany w dawkach obliczonych na podstawie masy ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem 800/100 mg raz na dobę.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do 35 <sup data-drug="Darunavir Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do 36

Na podstawie modelowania farmakokinetycznego i symulacji ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdzono ekspozycje takie, jak stwierdzone w badaniach klinicznych. Umożliwiło to opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała conajmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub wcześniej poddawanych terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła 37 <sup data-drug="Darunavir Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto modelowanie farmakokinetyczne i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir zgodne ze stwierdzonymi w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę w dawkach zależnych od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu lub poddawanych wcześniej takiemu leczeniu, bez mutacji DRV-RAM*, z mianem osoczowym HIV-1 RNA 38

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat). Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.^{39 40}

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.^{41 42}

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.^{43 44}

Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20).^{45 46}

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.^{47 48}

Zaobserwowano jednak, że stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.^{49 50}

Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany.^{51 52}

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu.^{53 54}

Jednakże dla niezwiązanego (tj. czynnego) darunawiru parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.^{55 56}

Dawkowanie 600/100 mg dwa razy na dobę

^{57 58}

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę w II trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu; podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 18%, 16% mniejsze i 2% większe w porównaniu do połogu.^{59 60}

Dawkowanie 800/100 mg raz na dobę

^{61 62}

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu; podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.^{63 64}