Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Darunawir

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania darunawiru

Darunawir jest lekiem przeciwretrowirusowym z grupy inhibitorów proteazy HIV, stosowanym w terapii zakażeń wirusem HIV. Wymaga regularnej oceny odpowiedzi wirologicznej, a w przypadku braku lub utraty odpowiedzi konieczne jest wykonanie badań oporności wirusa w celu dostosowania terapii. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania darunawiru zależy od przestrzegania wielu specyficznych środków ostrożności, które przedstawiono poniżej.¹

Podstawowe zasady stosowania darunawiru

Darunawir należy zawsze stosować doustnie w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, który pełni funkcję wzmacniacza farmakokinetycznego, lub kobicystatem. Dodatkowo wymagane jest jednoczesne stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych. Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem niezbędne jest zapoznanie się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru lub kobicystatu.^{2 3}

Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru, ponieważ zwiększenie dawki powyżej wskazanej nie wpływa istotnie na stężenie darunawiru w organizmie. Należy pamiętać, że darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1, a stopień tego wiązania zależy od stężenia. Istnieje więc ryzyko wypierania innych leków z wiązań z tym białkiem.⁴

Dawkowanie u pacjentów wcześniej leczonych

U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe, schemat podawania darunawiru raz na dobę nie jest zalecany w przypadku obecności co najmniej jednej mutacji (DRV-RAM) związanej z opornością na darunawir, lub gdy wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, albo liczba komórek CD4+ jest niższa niż 100 x 10⁶/L. W takiej sytuacji należy zastosować schemat dawkowania dwa razy na dobę.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi 5 <sup data-drug="Darunavir Glenmark" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową, z opornością na darunawir spowodowaną obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi 6

Warto zauważyć, że w populacji pacjentów leczonych wcześniej, nie badano innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (OBR) niż ≥2 NRTI. Ponadto dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B.⁷

Grupy pacjentów wymagające szczególnej uwagi

Dzieci i młodzież

Darunawir nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 3. roku życia lub o masie ciała poniżej 15 kg ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.^{8 9}

Kobiety w ciąży

Stosowanie darunawiru w ciąży można rozważyć tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir.¹⁰

W przypadku kobicystatu stosowanego jako wzmacniacz darunawiru, należy wiedzieć, że w drugim i trzecim trymestrze ciąży dochodzi do znacznego zmniejszenia ekspozycji na darunawir (stężenia Cmin zmniejszają się o około 90%). Taka sytuacja może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Z tego powodu nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie takiego leczenia, należy rozważyć zmianę schematu terapeutycznego.^{11 12}

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. U tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność ze względu na częstsze występowanie zmniejszonej czynności wątroby, chorób współistniejących oraz jednoczesne stosowanie innych leków.^{13 14}

Działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem, u około 0,4% pacjentów odnotowano ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i/lub zwiększenie aktywności aminotransferaz. Rzadko (poniżej 0,1% przypadków) obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) oraz zespół Stevensa-Johnsona. Po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano również przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (15 <sup data-drug="Darunavir Aurovitas" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W trakcie programu badań klinicznych dotyczących darunawiru z rytonawirem, obejmujących grupę 3 063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (16

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru. Objawy te mogą obejmować:

• ciężką wysypkę lub wysypkę z gorączką
• ogólne złe samopoczucie
• zmęczenie
• bóle mięśni lub stawów
• pęcherze
• zmiany patologiczne w jamie ustnej
• zapalenie spojówek
• zapalenie wątroby
• eozynofilię¹⁷

Warto zauważyć, że u pacjentów wcześniej poddawanych terapii przeciwretrowirusowej, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem oraz raltegrawir, wysypka występowała częściej niż u pacjentów leczonych darunawirem z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawirem bez darunawiru.¹⁸

Ze względu na obecność ugrupowania sulfonamidowego w cząsteczce darunawiru, należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.¹⁹

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru raportowano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem u 0,5% pacjentów wystąpiło zapalenie wątroby. Pacjenci z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, mają zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych.²⁰

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne i monitorować pacjentów w trakcie terapii. Zaleca się zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby lub u pacjentów, u których występowały podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.²¹

Przy wystąpieniu nowych objawów lub pogorszeniu istniejących zaburzeń czynności wątroby, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Niepokojące objawy to:

• zmęczenie
• jadłowstręt
• nudności
• żółtaczka
• ciemne zabarwienie moczu
• tkliwość uciskowa wątroby
• powiększenie wątroby²²

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby nie zostały określone. Z tego powodu stosowanie darunawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego należy zachować ostrożność ze względu na zwiększenie stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu.²³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Ponieważ darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby zostały usunięte w znacznym stopniu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.²⁴

W przypadku stosowania kobicystatu jako wzmacniacza darunawiru, należy pamiętać, że kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny na skutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Należy to uwzględnić przy podawaniu równocześnie leków, których dawkowanie zależy od klirensu kreatyniny.²⁵

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów.²⁶

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy HIV istnieją doniesienia o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, chociaż mechanizm działania nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas terapii darunawirem.²⁷

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia pacjenta. W przypadku lipidów istnieją dowody na związek tych zmian z leczeniem, natomiast w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi powinno być prowadzone zgodnie z ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV, a zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie z klinicznie właściwym podejściem.²⁸

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa i może być związana z leczeniem kortykosteroidami, piciem alkoholu, głęboką immunosupresją czy podwyższonym wskaźnikiem masy ciała (BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁹

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do ciężkich zaburzeń klinicznych lub nasilenia objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwuje się w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii CART.³⁰

Przykładami takich reakcji są:

• cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia wywołane prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii)³¹

Wszystkie objawy stanu zapalnego powinny być poddane ocenie i w razie konieczności należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru i rytonawiru obserwowano także reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.³²

Zaobserwowano także występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej. Czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.³³

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. W związku z tym skutki jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi mogą być niedoszacowane, dlatego wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa pacjentów.³⁴

Efawirenz w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może prowadzić do zbyt niskiego stężenia minimalnego darunawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie efawirenzu z darunawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę.³⁵

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp).³⁶

Informacje o substancjach pomocniczych

Niektóre produkty zawierające darunawir zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tych produktów.³⁷

Niektóre produkty zawierające darunawir zawierają żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne u niektórych pacjentów.³⁸

Produkty zawierające darunawir zawierają również glikol propylenowy (E1520). Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane, szczególnie u noworodków.³⁹

^40
41