metabolit SN-38
Metabolit SN-38 to aktywny produkt przemiany irynotekanu (CPT-11), który jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów topoizomerazy I. SN-38 wykazuje aktywność cytotoksyczną około 100-1000 razy silniejszą niż macierzysty irynotekan, co czyni go kluczowym elementem w mechanizmie działania tego leku.
Irynotekan, będący prolekiem, ulega hydrolizie przez enzymy karboksyloesterazy głównie w wątrobie, gdzie przekształca się w aktywny metabolit SN-38. Ten metabolit działa poprzez stabilizację kompleksu topoizomeraza I-DNA, co prowadzi do hamowania replikacji DNA i transkrypcji, a w konsekwencji do śmierci komórki nowotworowej.
Metabolizm SN-38 podlega glukuronidacji w wątrobie przez UDP-glukuronylotransferazę (UGT1A1), co prowadzi do powstania nieaktywnego metabolitu SN-38G. Genetyczne polimorfizmy genu UGT1A1, szczególnie wariant UGT1A1*28, mogą wpływać na metabolizm SN-38, zwiększając ryzyko toksyczności leku, zwłaszcza neutropenii i biegunki.
Monitorowanie stężenia SN-38 we krwi oraz badania farmakogenetyczne UGT1A1 mogą być wykorzystywane do personalizacji dawkowania irynotekanu, co pomaga zminimalizować działania niepożądane przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej, szczególnie w leczeniu raka jelita grubego i innych nowotworów litych.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Irinotecan Eugia 20 mg/ml
Irynotekan (chlorowodorek trójwodny) stosowany w onkologii charakteryzuje się specyficzną farmakokinetyką. Po podaniu dawki 350 mg/m² w infuzji 30-minutowej, maksymalne stężenie irynotekanu w osoczu wynosi średnio 7,7 μg/mL, a aktywnego metabolitu SN-38 – 56 ng/mL, z AUC odpowiednio 34 μg·h/mL i 451 ng·h/mL. Objętość dystrybucji (Vss) to 157 L/m², a wiązanie z białkami osocza wynosi około 65% dla irynotekanu i 95% dla SN-38. Metabolizm obejmuje hydrolizę do SN-38 przez karboksyloesterazę oraz utlenianie przez CYP3A, z wydalaniem głównie z kałem (33%) i moczem (22%). Lek wykazuje dwu- lub trójfazowy profil eliminacji z klirensem 15 L/h/m² i okresami półtrwania: 12 minut, 2,5 godziny i 14,2 godziny dla irynotekanu oraz 13,8 godziny dla SN-38. U pacjentów z podwyższoną bilirubiną (1,5–3x ULN) klirens irynotekanu zmniejsza się o 40%, co wymaga redukcji dawki do 200 mg/m², aby uzyskać ekspozycję porównywalną do standardowej dawki 350 mg/m² u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.
białka osocza, cytochrom P450 3A, działanie cytotoksyczne, farmakokinetyka populacyjna, genotypowanie, irynotekan, karboksyloesteraza, klirens osocza, kwas glukuronowy, leczenie onkologiczne, leukoneutropenia, metabolit SN-38, neutropenia, okres półtrwania, parametr AUC, parametry wątrobowe, polimorfizm genetyczny, profil eliminacji, rak jelita grubego z przerzutami, stężenie bilirubiny, toksyczność hematologiczna, UGT1A1, wlew dożylny, zespół Criglera-Najjara, zespół Gilberta - Leksykon substancji czynnych
Irynotekan – Przedawkowanie
Przedawkowanie irynotekanu, szczególnie przy dawkach około dwukrotnie przekraczających zalecane dawki terapeutyczne (np. dawki do 750 mg/m² stosowane w badaniach klinicznych), wiąże się z ryzykiem ciężkiej neutropenii oraz ciężkiej biegunki, które stanowią główne zagrożenia kliniczne. Ciężka neutropenia prowadzi do krytycznego obniżenia liczby neutrofili, zwiększając ryzyko infekcji oportunistycznych, sepsy i zgonu. Ciężka biegunka, zarówno wczesna (cholinergiczna), jak i późna (związana z toksycznością metabolitu SN-38), może powodować szybkie odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek. Powikłania zakażeń wtórnych do neutropenii oraz konsekwencje odwodnienia wymagają intensywnej opieki medycznej i monitorowania parametrów życiowych, morfologii krwi, funkcji nerek i wątroby oraz stanu nawodnienia pacjenta.
antybiotykoterapia, bakteria Gram-dodatnia, bakteria Gram-ujemna, biegunka ciężka, bilans płynów, czynnik wzrostu, działanie cholinergiczne, funkcja nerek, funkcja wątroby, G-CSF, gorączka neutropeniczna, infekcja oportunistyczna, metabolit SN-38, morfologia krwi, neutropenia ciężka, niewydolność nerek, objawy cholinergiczne, parametry życiowe, powikłanie onkologiczne, regeneracja szpiku kostnego, rozmaz krwi, sepsa, zaburzenia elektrolitowe, zakażenie - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Irinotecan Accord 20 mg/ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa irynotekanu wykazały mutagenne działanie leku i jego aktywnego metabolitu SN-38 w testach aberracji chromosomów na komórkach CHO in vitro oraz w teście mikrojądrowym in vivo na myszach, podczas gdy test Amesa nie potwierdził mutagenności. Długoterminowe badania karcynogenności na szczurach, którym podawano dawkę do 150 mg/m² (mniej niż połowa dawki terapeutycznej u ludzi) przez 13 tygodni, nie wykazały indukcji nowotworów w 91-tygodniowej obserwacji. Badania toksyczności na myszach, szczurach i psach ujawniły dawkozależną supresję szpiku kostnego, zaburzenia układu limfatycznego oraz u psów dodatkowo opóźnioną biegunkę z atrofią jelit i łysienie, z odwracalnym charakterem tych objawów po zakończeniu terapii.
aberracja chromosomowa, badanie karcynogenności, biegunka opóźniona, dawka terapeutyczna, działanie mutagenne, działanie niepożądane, działanie teratogenne, irynotekan, komórki CHO, metabolit SN-38, morfologia krwi, przewód pokarmowy, supresja szpiku kostnego, test Amesa, test mikrojądrowy, układ chłonny, układ krwiotwórczy, układ limfatyczny, zaburzenie zachowania, zmniejszenie masy łożyska, zmniejszona płodność, żywotność płodu - Leksykon leków
Interakcje leku – Irinotecan Accord 20 mg/ml
Irynotekan wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które mogą znacząco wpływać na jego skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Szczególnie istotne jest przeciwwskazanie do stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego, które powoduje 42% redukcję stężenia aktywnego metabolitu SN-38 w osoczu, oraz z żywymi atenuowanymi szczepionkami, ze względu na ryzyko zagrażających życiu reakcji ogólnoustrojowych. Silne induktory enzymów CYP3A4 i UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina) obniżają ekspozycję na irynotekan i jego metabolity o ≥50%, natomiast silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol) zwiększają AUC SN-38 o 109%, co może prowadzić do nasilenia toksyczności. Inhibitory UGT1A1 (atazanawir, regorafenib) również zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na SN-38, co wymaga ostrożności klinicznej.
antagonista witaminy K, blokada nerwowo-mięśniowa, bloker nerwowo-mięśniowy, czas protrombinowy, działanie niepożądane, dziurawiec zwyczajny, enzym CYP3A4, glukuronid, hepatotoksyczność, immunosupresja, indukcja enzymatyczna, induktory CYP3A4, inhibitor cholinesterazy, inhibitor CYP3A4, inhibitor proteazy, inhibitor UGT1A1, interakcja lekowa, krwotok, kwas folinowy, lek immunosupresyjny, limfoproliferacja, metabolit SN-38, metabolizm irynotekanu, metabolizm wątrobowy, mielosupresja, powikłanie zakrzepowe, SN-38, szczepionki atenuowane, toksyczność leku, uszkodzenie wątroby, wskaźnik INR, żółta febra - Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Campto 20 mg/ml
Produkt leczniczy Campto (irynotekan chlorowodorek trójwodny) jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży ze względu na brak danych klinicznych oraz udokumentowane działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne w badaniach na modelach zwierzęcych (króliki, szczury). Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest wykluczenie ciąży, a pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce. W przypadku zajścia w ciążę podczas terapii, pacjentka powinna niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Mężczyźni leczeni irynotekanem powinni stosować antykoncepcję przez okres leczenia i 3 miesiące po jego zakończeniu, ze względu na potencjalne genotoksyczne działanie leku na materiał genetyczny plemników.
antykoncepcja, CAMPTO, działanie embriotoksyczne, działanie fetotoksyczne, działanie genotoksyczne, działanie niepożądane, działanie teratogenne, irynotekan chlorowodorek trójwodny, komórki rozrodcze, kriokonserwacja komórek jajowych, kriokonserwacja nasienia, metabolit SN-38, przenikanie leku do mleka, uszkodzenie materiału genetycznego, wady rozwojowe płodu, znakowanie izotopowe - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Irinotecan Eugia 20 mg/ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa irynotekanu chlorowodorku trójwodnego wykazały mutagenne działanie leku oraz jego aktywnego metabolitu SN-38 w testach in vitro i in vivo, w tym aberracje chromosomowe w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz pozytywny wynik testu mikrojądrowego u myszy. Test Amesa nie potwierdził mutagenności. Długoterminowe badania na szczurach, z dawką do 150 mg/m² podawaną raz w tygodniu przez 13 tygodni i obserwacją przez 91 tygodni, nie wykazały indukcji nowotworów. Badania toksyczności na myszach, szczurach i psach wskazały na istotne działania niepożądane w układzie krwiotwórczym i limfatycznym, a u psów zaobserwowano opóźnioną biegunkę, atrofię i martwicę błon śluzowych jelit oraz wyłysienie, z nasileniem zależnym od dawki i charakterem przemijającym.
- Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Irinotecan Accord 20 mg/ml
Irynotekan, półsyntetyczna pochodna kamptotecyny i inhibitor topoizomerazy I (kod ATC: L01XX19), wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego, szczególnie w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy. Mechanizm działania polega na hamowaniu topoizomerazy I, co prowadzi do indukcji uszkodzeń jednoniciowego DNA i blokady widełek replikacyjnych w fazie S cyklu komórkowego. Aktywny metabolit SN-38 charakteryzuje się silniejszą cytotoksycznością i nie jest istotnie rozpoznawany przez glikoproteinę P MDR, co umożliwia skuteczność wobec linii komórkowych opornych na inne chemioterapeutyki. W badaniach klinicznych III fazy potwierdzono skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem (5FU/FA) w dwóch schematach dawkowania: dwutygodniowym (irynotekan 180 mg/m² pc.) oraz cotygodniowym (irynotekan 80 mg/m² pc.), z odsetkiem odpowiedzi odpowiednio 37,5% i 51,2% oraz medianą czasu przeżycia do 19,2 miesięcy. Schemat cotygodniowy wiązał się z wyższą częstością ciężkiej biegunki (44,4%) i neutropenii (5,8%).
5-fluorouracyl, acetylocholinesteraza, bewacyzumab, cetuksymab, ciężka biegunka, działanie cytotoksyczne, ekspresja EGFR, faza S cyklu komórkowego, glikoproteina P MDR, gruczolakorak jelita grubego, gruczolakorak okrężnicy, gruczolakorak sutka, gruczolakorak żołądka, inhibitor topoizomerazy I, irynotekan, kapecytabina, karboksyloesteraza, kwas folinowy, metabolit SN-38, monoterapia kapecytabina, mutacja genu KRAS, neutropenia, oksaliplatyna, oporność wielolekowa, rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, schemat FOLFIRI, schemat XELIRI, wlew dożylny - Leksykon substancji czynnych
Irynotekan – Właściwości farmakokinetyczne
Irynotekan, podawany w dawce 350 mg/m² w 30-minutowym wlewie dożylnym, osiąga średnie maksymalne stężenia w osoczu 7,7 µg/ml, a jego aktywny metabolit SN-38 – 56 ng/ml. Pole pod krzywą (AUC) wynosi odpowiednio 34 µg·h/ml dla irynotekanu i 451 ng·h/ml dla SN-38, przy czym SN-38 wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą. Irynotekan charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (Vss około 157 l/m²) oraz wiązaniem z białkami osocza na poziomie 65%, podczas gdy SN-38 wiąże się silniej (około 95%). Metabolizm irynotekanu przebiega głównie przez hydrolizę do SN-38 i oksydacyjne przemiany z udziałem CYP3A4, a eliminacja odbywa się dwufazowo lub trójfazowo, z okresem półtrwania irynotekanu w fazie końcowej około 14,2 godziny, a SN-38 – 13,8 godziny. U pacjentów z niewydolnością wątroby (bilirubina 1,5–3x powyżej normy) klirens irynotekanu zmniejsza się o około 40%, co wymaga dostosowania dawki.
biegunka, cytochrom P450 3A4, działanie cytotoksyczne, genotypowanie UGT1A1, glukuronidacja, irynotekan, karboksyloesteraza, klirens osoczowy, metabolit SN-38, neutropenia, niewydolność wątroby, okres półtrwania, rak okrężnicy i odbytnicy, stężenie bilirubiny, substancja przeciwnowotworowa, transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa, UGT1A1, wiązanie z białkami osocza, wlew dożylny, zespół Criglera-Najjara, zespół Gilberta - Leksykon substancji czynnych
Irynotekan – Interakcje
Irynotekan jest metabolizowany głównie przez izoenzymy CYP3A4 oraz UGT1A1, co powoduje liczne interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z innymi lekami. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie irynotekanu z zielem dziurawca zwyczajnego, które zmniejsza stężenie aktywnego metabolitu SN-38 o 42%, oraz z żywymi atenuowanymi szczepionkami (np. przeciw żółtej febrze) ze względu na ryzyko ciężkich zakażeń. Silne induktory CYP3A4 i UGT1A1, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna, obniżają AUC SN-38 o ponad 50%, osłabiając działanie irynotekanu. Z kolei silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, antybiotyki makrolidowe) oraz inhibitory UGT1A1 (atazanawir, ketokonazol, regorafenib) zwiększają ekspozycję na SN-38, co może nasilać toksyczność. W przypadku antagonistów witaminy K konieczne jest częstsze monitorowanie INR z powodu zwiększonego ryzyka krwawień i zdarzeń zakrzepowych.
5-fluorouracyl, aktywność antycholinoesterazy, antagonista witaminy K, antybiotyki makrolidowe, apalutamid, atazanawir, bewacyzumab, cetuksymab, cyklosporyna, CYP3A4, deksametazon, dziurawiec zwyczajny, erytromycyna, fenobarbital, fenytoina, flucytozyna, hepatotoksyczność, hiperglikemia, idelalizyb, immunosupresja, induktory CYP3A4, inhibitory CYP3A4, inhibitory proteazy, irynotekan, itrakonazol, izoenzymy cytochromu P450, karbamazepina, ketokonazol, klarytromycyna, kryzotynib, kwas folinowy, leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, leki immunosupresyjne, leki moczopędne, leki przeciwdrgawkowe, leki przeczyszczające, limfocytopenia, małopłytkowość, metabolit SN-38, mielosupresja, odwodnienie, posakonazol, regorafenib, ryfampicyna, suksametonium, szczepionki atenuowane, takrolimus, telitromycyna, transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa, UGT1A1, worykonazol, znormalizowany czas protrombinowy - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Irinotecan SUN 1,5 mg/ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa irynotekanu chlorowodorku trójwodnego wykazały zróżnicowany profil genotoksyczności: mutagenność potwierdzono in vitro w teście aberracji chromosomowych na komórkach CHO oraz in vivo w teście mikrojąderkowym na myszach, natomiast test Amesa nie wykazał działania mutagennego dla irynotekanu ani jego metabolitu SN-38. Długoterminowe badania na szczurach z dawką 150 mg/m² pc. raz w tygodniu przez 13 tygodni (mniej niż połowa dawki zalecanej dla ludzi) nie wykazały kancerogenności po 91 tygodniach obserwacji. Badania toksykologiczne na myszach, szczurach i psach ujawniły toksyczność układu krwiotwórczego i limfatycznego oraz charakterystyczne objawy żołądkowo-jelitowe u psów, takie jak opóźniona biegunka, zanik błony śluzowej jelit i ogniskowa martwica, a także alopecję. Nasilenie objawów było dawkozależne i odwracalne po zaprzestaniu leczenia.
aberracja chromosomowa, alopecja, biegunka opóźniona, genotoksyczność, irynotekan chlorowodorek trójwodny, martwica tkanki jelitowej, metabolit SN-38, potencjał kancerogenny, teratogenność, test Amesa, test mikrojąderkowy, układ krwiotwórczy, układ limfatyczny, zanik błony śluzowej, zmniejszenie masy łożyska, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Irinotecan SUN 1,5 mg/ml
Irynotekan, półsyntetyczna pochodna kamptotecyny, jest inhibitorem topoizomerazy I o potwierdzonej skuteczności przeciwnowotworowej, szczególnie w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy. Metabolizowany przez karboksyloesterazy do aktywnego metabolitu SN-38, wykazuje silniejsze działanie cytotoksyczne niż związek macierzysty, hamując topoizomerazę I i indukując uszkodzenia DNA w fazie S cyklu komórkowego. W badaniach klinicznych schematy z irynotekanem (np. dawka 180 mg/m² co 2 tygodnie lub 80 mg/m² tygodniowo) w połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym wykazały istotną przewagę nad monoterapią 5FU/FA, z odsetkiem odpowiedzi 40,8% vs 23,1% (p<0,001), medianą czasu do progresji 6,7 vs 4,4 miesiąca (p<0,001) oraz medianą przeżycia 16,8 vs 14,0 miesiąca (p=0,028). Schemat tygodniowy cechował się wyższym odsetkiem odpowiedzi (51,2% vs 28,6%, p=0,045), ale także większą toksycznością, w tym ciężką biegunką u 44,4% pacjentów i neutropenią (<500 neutrofili/mm³) u 5,8%.
5-fluorouracyl, acetylocholinoesteraza, bewacyzumab, cetuksymab, ciężka biegunka, ciężka neutropenia, ekspresja receptora EGFR, gen KRAS typu dzikiego, glikoproteina p, inhibitor topoizomerazy I, kapecytabina, metabolit SN-38, odsetek odpowiedzi obiektywnych, oksaliplatyna, przerzutowy rak jelita grubego, przeżycie bez progresji choroby, schemat XELIRI, topoizomeraza I DNA - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Campto 20 mg/ml
Irynotekan, substancja czynna leku Campto (20 mg/ml koncentrat do infuzji), wykazuje złożony, wielofazowy profil farmakokinetyczny z klirensem osoczowym około 15 l/h/m² i objętością dystrybucji Vss wynoszącą 157 l/m². Okresy półtrwania irynotekanu w modelu trójfazowym to: 12 minut (faza I), 2,5 godziny (faza II) oraz 14,2 godziny (faza końcowa). Aktywny metabolit SN-38 charakteryzuje się dwufazowym profilem eliminacji z okresem półtrwania fazy końcowej około 13,8 godziny. Przy dawce 350 mg/m² stężenia końcowe w osoczu wynoszą średnio 7,7 µg/ml dla irynotekanu oraz 56 ng/ml dla SN-38, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) odpowiednio 34 µg·h/ml i 451 ng·h/ml. Parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do dawki i nie zależą od liczby wcześniejszych kursów chemioterapii ani schematu dawkowania. Irynotekan wiąże się z białkami osocza w około 65%, a SN-38 w około 95%. Eliminacja leku odbywa się głównie przez wydalanie z kałem (33%) i moczem (22%), z ponad 50% dawki wydalanej w postaci niezmienionej.
aktywność cytotoksyczna, AUC, CAMPTO, CYP3A4, dysfunkcja wątroby, enzym UGT1A1, esteraza, farmakokinetyka populacyjna, genotypowanie UGT1A1, glukuronid SN-38, irynotekan, karboksyloesteraza, klirens osoczowy, liniowość farmakokinetyki, metabolit SN-38, model trójkompartmentowy, neutropenia, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pole pod krzywą stężenia, polimorfizm genetyczny, profil eliminacji, profil farmakokinetyczny, rak okrężnicy i odbytnicy, substancja czynna, transferaza UGT1A1, UGT1A1, wiązanie z białkami osocza, zespół Criglera-Najjara, zespół Gilberta - Leksykon substancji czynnych
Irynotekan – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania toksykologiczne irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38 wykazały mutagenność w testach in vitro (aberracje chromosomowe w komórkach CHO) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy), natomiast test Amesa nie potwierdził działania mutagennego, co wskazuje na specyficzny charakter genotoksyczności. Długoterminowe badania kancerogenności na szczurach, z dawką maksymalną 150 mg/m² powierzchni ciała (mniej niż połowa dawki terapeutycznej u ludzi), nie wykazały indukcji nowotworów w 91-tygodniowej obserwacji. Profil toksyczności obejmował głównie układ krwiotwórczy i limfatyczny, z toksycznością jelitową u psów manifestującą się opóźnioną biegunką, atrofią i martwicą błony śluzowej jelit oraz łysieniem; objawy te były zależne od dawki i odwracalne po zaprzestaniu leczenia.
aberracja chromosomowa, atrofia błony śluzowej, działanie mutagenne, działanie teratogenne, irynotekan, komórki CHO, łysienie, martwica błony śluzowej, masa łożyska, metabolit SN-38, opóźniona biegunka, potencjał genotoksyczny, potencjał kancerogenny, potencjał teratogenny, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność jelitowa, układ krwiotwórczy, zaburzenia behawioralne, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Interakcje leku – Sorafenib Teva 200 mg
Sorafenib wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne, głównie związane z indukcją lub inhibicją enzymów CYP3A4 oraz glukuronidacji przez UGT1A1 i UGT1A9. Indukcja CYP3A4 przez ryfampicynę obniża AUC sorafenibu o 37%, a podobny efekt obserwuje się przy stosowaniu ziół dziurawca, leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital) oraz deksametazonu, co może obniżać skuteczność terapii. Inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, nie wykazują istotnego wpływu na farmakokinetykę sorafenibu. Sorafenib hamuje izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 in vitro, jednak badania kliniczne nie potwierdziły znaczącej inhibicji, choć zaleca się monitorowanie INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fenprokumon. Ponadto sorafenib hamuje P-gp, co może zwiększać stężenia substratów takich jak digoksyna, wymagając ostrożności klinicznej.
aktywność CYP1A2, aktywność CYP3A4, cisplatyna, cyklofosfamid, deksametazon, dekstrometorfan, digoksyna, docetaksel, doksorubicyna, fenobarbital, fenprokumon, fenytoina, gemcytabina, glukuronidaza, hamowanie P-gp, hepatotoksyczność, induktor enzymatyczny, inhibitor CYP3A4, irynotekan, izoenzym cytochromu P450, kapecytabina, karbamazepina, karboplatyna, kardiotoksyczność, ketokonazol, krążenie jelitowo-wątrobowe, metabolit SN-38, midazolam, neomycyna, oksaliplatyna, omeprazol, P-glikoproteina, paklitaksel, ryfampicyna, sorafenib, warfaryna, wskaźnik INR, ziele dziurawca - Leksykon leków
Interakcje leku – Sorafenib Pharmascience 200 mg
Sorafenib, składnik aktywny leku Sorafenib Pharmascience 200 mg, wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne, głównie związane z metabolizmem przez enzymy cytochromu P450 oraz glukuronidację przez UGT1A1 i UGT1A9. Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon, obniżają AUC sorafenibu o około 37%, co może obniżać skuteczność terapii. Inhibitory CYP3A4, np. ketokonazol, nie wykazują istotnego wpływu na farmakokinetykę sorafenibu. Sorafenib nie istotnie hamuje klinicznie CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9, jednak zaleca się monitorowanie INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon. Hamowanie P-gp przez sorafenib może zwiększać stężenia leków takich jak digoksyna, co wymaga kontroli terapeutycznej. Współpodawanie sorafenibu z neomycyną zmniejsza ekspozycję na sorafenib o 54%, co jest klinicznie istotne.
cisplatyna, cyklofosfamid, cytochrom P450, deksametazon, digoksyna, docetaksel, doksorubicyna, działanie hepatotoksyczne, farmakokinetyka, fenobarbital, fenprokumon, fenytoina, glukuronidacja, hepatotoksyczność, Hypericum perforatum, induktor CYP3A4, induktor enzymatyczny, inhibitor CYP3A4, irynotekan, kapecytabina, karbamazepina, karboplatyna, ketokonazol, kortykosteroid, krążenie jelitowo-wątrobowe, metabolit SN-38, neomycyna, oksaliplatyna, P-glikoproteina, paklitaksel, ryfampicyna, sorafenib, substrat P-gp, UGT1A1, warfaryna, wskaźnik INR, ziele dziurawca - Leksykon leków
Interakcje leku – Sorafenib Sandoz 400 mg
Sorafenib wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne, głównie związane z metabolizmem przez enzymy cytochromu P450 oraz glukuronidację. Induktory CYP3A4 i glukuronidacji, takie jak ryfampicyna, ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon, mogą obniżyć AUC sorafenibu o około 37%, co wymaga unikania jednoczesnego stosowania lub rozważenia zwiększenia dawki. Inhibitory CYP3A4, np. ketokonazol, nie wykazują istotnego wpływu na farmakokinetykę sorafenibu. Sorafenib nie istotnie hamuje ani nie indukuje CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, a także nie wpływa klinicznie na CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9, choć u pacjentów na warfarynie zalecane jest monitorowanie INR. Hamowanie P-gp przez sorafenib może zwiększać stężenia substratów, takich jak digoksyna. Współpodawanie sorafenibu z lekami przeciwnowotworowymi wykazuje zróżnicowane efekty: np. jednoczesne stosowanie z paklitakselem i karboplatyną bez przerwy zwiększa ekspozycję na sorafenib o 47%, paklitaksel o 29% i 6-OH paklitaksel o 50%, natomiast z kapecytabiną obserwuje się wzrost ekspozycji na kapecytabinę o 15-50% i 5-FU o 0-52%. Sorafenib zwiększa także AUC doksorubicyny o 21%, AUC SN-38 (aktywny metabolit irynotekanu) o 67-120% oraz AUC irynotekanu o 26-42%, a także AUC docetakselu o 36-80% i Cmax docetakselu o 16-32%, co wymaga szczególnej ostrożności i monitorowania toksyczności. Antybiotyk jelitowy neomycyna zmniejsza ekspozycję na sorafenib o 54% poprzez zaburzenie krążenia jelitowo-wątrobowego.
5-fluorouracyl, antykoagulanty, cyklofosfamid, deksametazon, digoksyna, docetaksel, doksorubicyna, działania niepożądane, glukuronidacja, hamowanie izoenzymów, hepatotoksyczność, indukcja enzymu, induktory enzymów, inhibitor CYP3A4, irynotekan, izoenzymy cytochromu P450, kapecytabina, karboplatyna, krążenie jelitowo-wątrobowe, leki przeciwnowotworowe, leki przeciwpadaczkowe, metabolit SN-38, neomycyna, P-glikoproteina, paklitaksel, ryfampicyna, schemat chemioterapii, wskaźnik PT-INR, ziele dziurawca - Leksykon leków
Interakcje leku – Campto 20 mg/ml
Irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38 są metabolizowane głównie przez izoenzymy CYP3A4 oraz UGT1A1, co powoduje liczne interakcje farmakokinetyczne. Inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, znacząco zwiększają ekspozycję na SN-38 (wzrost AUC o 109%) i zmniejszają AUC metabolitu APC o 87%, co może nasilać toksyczność. Podobnie siarczan atazanawiru, hamując CYP3A4 i UGT1A1, zwiększa stężenie SN-38. Z kolei induktory CYP3A4, w tym leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), obniżają stężenie SN-38 o ponad 50%, osłabiając skuteczność terapii. Przeciwwskazane jest stosowanie ziela dziurawca, które redukuje stężenie SN-38 o 42%, oraz żywych atenuowanych szczepionek ze względu na ryzyko ciężkich zakażeń i reakcji alergicznych. W terapii należy także uwzględnić interakcje farmakodynamiczne, np. z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, które mogą wydłużać lub osłabiać blokadę nerwowo-mięśniową.
aktywność antycholinoesterazy, bewacyzumab, biegunka, cetuksymab, CYP3A4, deksametazon, fenobarbital, fenytoina, flucytozyna, gastrotoksyczność, glukuronidacja, hepatotoksyczność, hiperglikemia, induktor CYP3A4, inhibitor CYP3A4, interakcja farmakodynamiczna, interakcja farmakokinetyczna, irynotekan, izoenzym cytochromu P-450, karbamazepina, ketokonazol, kwas folinowy, lek blokujący przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, lek moczopędny, lek przeciwdrgawkowy, lek przeczyszczający, limfocytopenia, metabolit SN-38, mielosupresja, siarczan atazanawiru, suksametonium, UGT1A1, ziele dziurawca, żywa atenuowana szczepionka - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Irinotecan Kabi 20 mg/ml
Irynotekan, półsyntetyczna pochodna kamptotecyny i inhibitor topoizomerazy I (ATC: L01CE02), wykazuje silne działanie cytotoksyczne zależne od fazy S cyklu komórkowego, poprzez hamowanie aktywności topoizomerazy I DNA i indukcję uszkodzeń pojedynczej nici DNA. Metabolizowany przez karboksyesterazę do aktywnego metabolitu SN-38, który charakteryzuje się większą aktywnością terapeutyczną, irynotekan wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwnowotworowej in vitro i in vivo, w tym na modelach gruczolakoraków jelita grubego, piersi, trzustki i żołądka. Istotne jest, że lek zachowuje skuteczność wobec linii komórkowych opornych na inne cytostatyki oraz wobec nowotworów z ekspresją glikoproteiny-P MDR, co czyni go wartościowym w terapii opornych nowotworów. Dodatkowo, irynotekan hamuje aktywność acetylocholinesterazy, co może korelować z występowaniem działań niepożądanych podczas leczenia.
5-fluorouracyl, acetylocholinesteraza, badanie III fazy, białaczka P388, doksorubicyna, faza S cyklu komórkowego, glikoproteina p, gruczolakorak okrężnicy, gruczolakorak sutka, gruczolakorak żołądka, inhibitor topoizomerazy I, irynotekan, karboksyesteraza, kwas folinowy, metabolit SN-38, oporność wielolekowa, rak jelita grubego z przerzutami, schemat chemioterapeutyczny, topoizomeraza I DNA, winblastyna, winkrystyna - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Irinotecan SUN 1,5 mg/ml
Irynotekan, podawany dożylnie w dawce 350 mg/m², wykazuje złożony profil farmakokinetyczny z liniową zależnością ekspozycji od dawki w zakresie terapeutycznym. Maksymalne stężenia w osoczu wynoszą średnio 7,7 µg/ml dla leku macierzystego oraz 56 ng/ml dla aktywnego metabolitu SN-38, przy polu pod krzywą stężenie-czas (AUC) odpowiednio 34 µg·h/ml i 451 ng·h/ml. Lek charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (Vss = 157 l/m²) oraz wysokim wiązaniem z białkami osocza (65% dla irynotekanu i 95% dla SN-38). Metabolizm obejmuje hydrolizę do SN-38 oraz oksydację przez CYP3A, a eliminacja przebiega w dwu- lub trójfazowym modelu z klirensem 15 l/h/m² i okresami półtrwania dla irynotekanu wynoszącymi 12 minut, 2,5 godziny i 14,2 godziny, natomiast SN-38 wykazuje półokres eliminacji około 13,8 godziny. Zaburzenia czynności wątroby istotnie obniżają klirens leku, co wymaga dostosowania dawki do 200 mg/m² u pacjentów z podwyższoną bilirubiną.
chlorowodorek trójwodny, cytochrom P450, farmakokinetyka populacyjna, genotypowanie, glukuronid, granulocyty obojętnochłonne, irynotekan, karboksyloesteraza, klirens osocza, metabolit SN-38, neutropenia, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pole pod krzywą stężenie-czas, polimorfizm UGT1A1, przerzutowy rak jelita grubego, słaby metabolizer, toksyczność hematologiczna, UDP-glukuronozylotransferaza, wiązanie z białkami osocza, właściwości farmakokinetyczne, zaburzenia czynności wątroby, zespół Criglera-Najjara, zespół Gilberta - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Irinotecan Kabi 20 mg/ml
Farmakokinetyka irynotekanu (chlorowodorek irynotekanu trójwodny) charakteryzuje się złożonym profilem obejmującym podanie dożylne w dawce 350 mg/m² pc., po którym średnie stężenia w osoczu wynoszą 7,7 µg/ml dla irynotekanu oraz 56 ng/ml dla aktywnego metabolitu SN-38. Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi odpowiednio 34 µg·godz./ml i 451 ng·godz./ml. Irynotekan wykazuje dużą objętość dystrybucji (Vss 157 l/m² pc.) oraz wiązanie z białkami osocza na poziomie 65%, podczas gdy SN-38 wiąże się w 95%. Eliminacja leku odbywa się głównie przez drogi wątrobowo-żółciowe (33% z kałem) oraz nerkowe (22% z moczem), a metabolizm obejmuje hydrolizę do SN-38 i utlenianie zależne od CYP3A4, prowadzące do powstania metabolitów APC i NPC. Irynotekan i SN-38 wykazują odpowiednio dwu- i trójfazowy profil eliminacji, z okresami półtrwania SN-38 około 13,8 godziny. U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny (1,5-3x ULN) klirens irynotekanu zmniejsza się o 40%, co wymaga redukcji dawki do 200 mg/m² pc. dla uzyskania ekspozycji porównywalnej do standardowej dawki u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.
chlorowodorek irynotekanu trójwodny, cytochrom P450 3A, fenotyp metabolizmu, genotypowanie, glukuronidacja, karboksyloesteraza, klirens osoczowy, leukoneutropenia, metabolit SN-38, model trójkompartmentowy, neutropenia, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pole pod krzywą stężenia, schematy leczenia, UDP-glukuronozylotransferaza, warianty genetyczne, wiązanie z białkami osocza, zaburzenia czynności wątroby, zespół Criglera-Najjara, zespół Gilberta, zmienność międzyosobnicza - Leksykon leków
Interakcje leku – Irinotecan Kabi 20 mg/ml
Irynotekan wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które mają istotne znaczenie kliniczne. Szczególnie niebezpieczne jest jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, co powoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu SN-38 o 42%, oraz z żywymi, atenuowanymi szczepionkami (np. przeciwko żółtej febrze), które mogą wywołać zagrażające życiu reakcje i są przeciwwskazane podczas terapii i przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Silne induktory CYP3A4 i/lub UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, apalutamid) obniżają ekspozycję na irynotekan i SN-38 o ≥50%, natomiast silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, makrolidy) zmieniają metabolizm leku, zwiększając AUC SN-38 o 109% i zmniejszając AUC metabolitu APC o 87%, co podnosi ryzyko toksyczności. Inhibitory UGT1A1 (atazanawir, ketokonazol, regorafenib) oraz inne inhibitory CYP3A4 (kryzotynib, idelalizyb) również zwiększają toksyczność irynotekanu. Antagoniści witaminy K wymagają ścisłego monitorowania INR ze względu na zwiększone ryzyko krwotoków i zdarzeń zakrzepowych, a środki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus) mogą nasilać immunosupresję i ryzyko limfoproliferacji. Blokery nerwowo-mięśniowe wchodzą w interakcje farmakodynamiczne z irynotekanem, prowadząc do przedłużenia lub antagonizmu blokady nerwowo-mięśniowej.
antagonista witaminy K, bewacyzumab, bloker nerwowo-mięśniowy, cetuksymab, cholinesteraza, drgawka, działanie farmakodynamiczne, dziurawiec zwyczajny, ekspozycja ogólnoustrojowa, farmakokinetyka, flucytozyna, fluorouracyl, glukuronidacja, hepatotoksyczność, indukcja enzymatyczna, inhibitor CYP3A4, inhibitor UGT1A1, INR, interakcja farmakologiczna, irynotekan, kwas folinowy, leczenie skojarzone, lek immunosupresyjny, lek niedepolaryzujący, lek przeciwwymiotny, metabolit SN-38, mielosupresja, neurotoksyczność, szczepionka atenuowana - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Campto 20 mg/ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa irynotekanu (chlorowodorek trójwodny) wykazały mutagenność w testach aberracji chromosomów na komórkach CHO oraz w teście mikrojądrowym u myszy, natomiast test Amesa nie potwierdził mutagenności, co wskazuje na selektywność działania mutagennego. W badaniach karcinogenności na szczurach, którym podawano dawkę do 150 mg/m² (mniej niż połowa dawki terapeutycznej dla ludzi) raz w tygodniu przez 13 tygodni, nie zaobserwowano rozwoju nowotworów podczas 91-tygodniowej obserwacji, co sugeruje brak potencjału karcinogennego w tym modelu.
aberracja chromosomów, alopecja, badania przedkliniczne, bezpieczeństwo leku, CAMPTO, irynotekan chlorowodorek trójwodny, komórki CHO, metabolit SN-38, ogniskowa martwica, potencjał karcinogenny, potencjał mutagenny, późna biegunka, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność irynotekanu, układ krwiotwórczy, układ limfatyczny - Leksykon leków
Interakcje leku – Irinotecan SUN 1,5 mg/ml
Irynotekan wykazuje złożoną farmakokinetykę, z metabolizmem zależnym od enzymów CYP3A4 oraz UGT1A1, co determinuje liczne interakcje farmakologiczne wpływające na stężenia aktywnego metabolitu SN-38. Szczególnie istotne są przeciwwskazane jednoczesne podania z żywymi, atenuowanymi szczepionkami (w tym szczepionką przeciwko żółtej febrze), które mogą wywołać uogólniony odczyn poszczepienny o potencjalnie śmiertelnym przebiegu. Preparaty z dziurawca obniżają stężenie SN-38 w osoczu o 42%, co znacząco obniża skuteczność terapii. Silne induktory CYP3A4/UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina) zmniejszają ekspozycję na irynotekan i metabolity nawet o ≥50%, natomiast silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol) powodują obniżenie AUC metabolitu APC o 87% i wzrost AUC SN-38 o 109%, zwiększając ryzyko toksyczności. Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir) również podnoszą układową ekspozycję na irynotekan i SN-38, co wymaga ostrożności klinicznej.
5-fluorouracyl, alkohol etylowy, atazanawir, bewacyzumab, blokada nerwowo-mięśniowa, cetuksymab, cholinoesteraza, cyklosporyna, cytochrom P450 3A4, drgawki, działania niepożądane przewodu pokarmowego, erytromycyna, fenobarbital, fenytoina, hepatocyt, hepatotoksyczność, immunosupresja, induktor enzymu CYP3A4, inhibitor CYP3A4, inhibitor proteazy, INR, irynotekan, itrakonazol, karbamazepina, ketokonazol, klarytromycyna, kwas folinowy, lek immunosupresyjny, limfoproliferacja, metabolit SN-38, nudności i wymioty, odczyn poszczepienny, posakonazol, regorafenib, ryfampicyna, suksametonium, szczepionka atenuowana, szczepionka przeciwko żółtej febrze, takrolimus, telitromycyna, UDP-glukuronylotransferaza, worykonazol, ziele dziurawca - Leksykon substancji czynnych
Irynotekan – Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Irynotekan, stosowany w lekach takich jak Campto, Irinotecan Accord, Irinotecan Eugia, Irinotecan Kabi, Irinotecan medac oraz Irinotecan SUN, wykazuje działanie genotoksyczne, co wymaga szczególnej uwagi u kobiet w wieku rozrodczym, ciężarnych oraz karmiących piersią. Kobiety powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas terapii oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce, natomiast mężczyźni – przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Dane przedkliniczne wskazują na embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne działanie irynotekanu u zwierząt (króliki, szczury), co stanowi przeciwwskazanie do stosowania u kobiet w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę podczas terapii konieczna jest natychmiastowa konsultacja lekarska. Ponadto, irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38 przenikają do mleka kobiecego, co stanowi wskazanie do zaprzestania karmienia piersią podczas leczenia ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u noworodków i niemowląt.
- Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Irinotecan Kabi 20 mg/ml
Irnotekan Kabi (20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) zawiera chlorowodorek irynotekanu trójwodnego, który wykazuje potencjalne działanie genotoksyczne, co wymaga szczególnej uwagi w kontekście płodności, ciąży i karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce, natomiast mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym – przez 3 miesiące po zakończeniu terapii. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie ciąży, a w trakcie terapii należy unikać zajścia w ciążę ze względu na ryzyko embriotoksyczności i teratogenności potwierdzone w badaniach na modelach zwierzęcych. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas stosowania irynotekanu, gdyż lek i jego aktywny metabolit SN-38 przenikają do mleka, co może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt.
chlorowodorek irynotekanu, działanie embriotoksyczne, działanie genotoksyczne, działanie niepożądane, działanie teratogenne, irynotekan, konserwacja gamet, mechanizm działania leku, metabolit SN-38, roztwór do infuzji, test ciążowy, upośledzenie płodności, wada rozwojowa płodu, zachowanie płodności, zdrowie reprodukcyjne - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Irinotecan Kabi 20 mg/ml
Przedkliniczne badania chlorowodorku irynotekanu trójwodnego wykazały mutagenność w testach aberracji chromosomalnych na komórkach CHO oraz w teście mikrojądrowym na myszach, podczas gdy test Amesa nie potwierdził mutagenności. W długoterminowym badaniu na szczurach, którym podawano dawkę maksymalną 150 mg/m² raz w tygodniu przez 13 tygodni, nie zaobserwowano indukcji nowotworów w okresie 91 tygodni po terapii. Toksyczność leku manifestowała się głównie w układzie krwiotwórczym i chłonnym, a u psów obserwowano opóźnioną biegunkę z towarzyszącymi zmianami histopatologicznymi jelit oraz łysienie, przy czym nasilenie objawów było dawkozależne i odwracalne po przerwaniu leczenia.
aberracje chromosomalne, biegunka opóźniona, chlorowodorek irynotekanu trójwodny, działanie neurotoksyczne, działanie teratogenne, ekspozycja na lek, komórki CHO, łożysko, łysienie, martwica błony śluzowej, metabolit SN-38, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, przewód pokarmowy, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność reprodukcyjna, układ chłonny, układ krwiotwórczy, wada rozwojowa, zmniejszona płodność