Właściwości farmakokinetyczne
Irinotecan Eugia 20 mg/ml
Irynotekan (chlorowodorek trójwodny) stosowany w onkologii charakteryzuje się specyficzną farmakokinetyką. Po podaniu dawki 350 mg/m² w infuzji 30-minutowej, maksymalne stężenie irynotekanu w osoczu wynosi średnio 7,7 μg/mL, a aktywnego metabolitu SN-38 – 56 ng/mL, z AUC odpowiednio 34 μg·h/mL i 451 ng·h/mL. Objętość dystrybucji (Vss) to 157 L/m², a wiązanie z białkami osocza wynosi około 65% dla irynotekanu i 95% dla SN-38. Metabolizm obejmuje hydrolizę do SN-38 przez karboksyloesterazę oraz utlenianie przez CYP3A, z wydalaniem głównie z kałem (33%) i moczem (22%). Lek wykazuje dwu- lub trójfazowy profil eliminacji z klirensem 15 L/h/m² i okresami półtrwania: 12 minut, 2,5 godziny i 14,2 godziny dla irynotekanu oraz 13,8 godziny dla SN-38. U pacjentów z podwyższoną bilirubiną (1,5–3x ULN) klirens irynotekanu zmniejsza się o 40%, co wymaga redukcji dawki do 200 mg/m², aby uzyskać ekspozycję porównywalną do standardowej dawki 350 mg/m² u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.
- Właściwości farmakokinetyczne irynotekanu – wprowadzenie
- Wchłanianie
- Dystrybucja
- Metabolizm
- Eliminacja
- Liniowość/nieliniowość
- Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne
- Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1
- Właściwości farmakokinetyczne irynotekanu – wprowadzenie
- Wchłanianie
- Dystrybucja
- Metabolizm
- Eliminacja
- Liniowość/nieliniowość
- Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne
- Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1
Właściwości farmakokinetyczne irynotekanu – wprowadzenie
Irynotekan w postaci chlorowodorku trójwodnego jest substancją stosowaną w leczeniu onkologicznym, której właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakologiczną leku Irinotecan Eugia (20 mg/ml), koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.1
Wchłanianie
Pomiary stężenia irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38 wykonane pod koniec infuzji w zalecanej dawce 350 mg/m² powierzchni ciała wykazały, że średnie maksymalne stężenie irynotekanu w osoczu wynosi 7,7 μg/mL, natomiast stężenie SN-38 osiąga wartość 56 ng/mL. Średnia wartość parametru AUC (obszar pod krzywą stężenia) dla irynotekanu wynosi 34 μg·h/mL, a dla SN-38 – 451 ng·h/mL. Warto podkreślić, że w przypadku metabolitu SN-38 obserwuje się znaczącą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.2
Dystrybucja
Badania przeprowadzone w fazie I na grupie 60 pacjentów, którym podawano irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² pc. w formie 30-minutowych wlewów dożylnych powtarzanych co trzy tygodnie, wykazały, że objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 157 L/m² pc. W badaniach in vitro stwierdzono, że irynotekan wiąże się z białkami osocza w około 65%, natomiast jego metabolit SN-38 wykazuje znacznie wyższy stopień wiązania, wynoszący około 95%.3
Metabolizm
Przeprowadzone badania metabolizmu z wykorzystaniem irynotekanu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C dostarczyły istotnych informacji o losach leku w organizmie. Wykazano, że ponad 50% podanej dożylnie dawki irynotekanu wydala się w postaci niezmienionej, przy czym 33% z kałem (głównie z żółcią), a 22% z moczem.4
Zidentyfikowano dwa główne szlaki metaboliczne irynotekanu, z których każdy odpowiada za przetworzenie co najmniej 12% podanej dawki:5
- Hydroliza przez karboksyloesterazę prowadząca do powstania aktywnego metabolitu SN-38, który następnie podlega sprzęganiu z kwasem glukuronowym i wydalany jest głównie z żółcią oraz przez nerki (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 prawdopodobnie ulega hydrolizie w jelitach.6
- Procesy utleniania przy udziale enzymów cytochromu P450 3A, które prowadzą do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydyny i utworzenia pochodnej kwasu aminowalerianowego (APC) oraz pochodnej pierwszorzędowej aminy (NPC).7
W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, a w dalszej kolejności jako pochodna APC, glukuronid SN-38 i w najmniejszym stężeniu jako SN-38. Spośród wszystkich metabolitów jedynie SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne.8
Eliminacja
Badania fazy I z udziałem 60 pacjentów, u których stosowano 30-minutowy wlew dożylny irynotekanu w dawkach od 100 do 750 mg/m² co trzy tygodnie, wykazały, że lek charakteryzuje się dwu- lub trójfazowym profilem eliminacji. Średni klirens osocza wyniósł 15 L/h/m². W modelu trójfazowym średni okres półtrwania w osoczu dla poszczególnych faz wynosił odpowiednio:9
- Pierwsza faza: 12 minut
- Druga faza: 2,5 godziny
- Faza końcowa: 14,2 godziny
Aktywny metabolit SN-38 wykazuje dwufazowy profil eliminacji, przy czym średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 13,8 godziny.10
U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny (od 1,5 do 3 razy powyżej górnej granicy normy) obserwuje się zmniejszenie klirensu irynotekanu o około 40%. U tych pacjentów zastosowanie dawki 200 mg/m² pc. prowadzi do ekspozycji na lek w osoczu porównywalnej z tą, którą obserwuje się przy dawce 350 mg/m² pc. u pacjentów z prawidłowymi parametrami wątrobowymi.11
Liniowość/nieliniowość
Analiza farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzona u 148 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, leczonych różnymi schematami i w różnych dawkach w badaniach II fazy, wykazała parametry farmakokinetyczne zbliżone do tych obserwowanych w badaniach I fazy. Wszystkie badania potwierdziły, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11, a ich farmakokinetyka nie zależy od liczby poprzednich cykli ani schematu podawania.12
Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne
Intensywność głównych objawów toksyczności związanych ze stosowaniem irynotekanu, takich jak leukoneutropenia i biegunka, wykazuje korelację z ekspozycją (AUC) na lek macierzysty oraz metabolit SN-38. Zaobserwowano istotne statystycznie zależności między toksycznością hematologiczną (objawiającą się zmniejszeniem liczby białych krwinek i neutrofili w nadir) lub nasileniem biegunki a wartościami AUC zarówno irynotekanu, jak i jego aktywnego metabolitu SN-38 w monoterapii.13
Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1
Urydynodifosforano-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) jest enzymem biorącym udział w metabolicznej dezaktywacji SN-38 (aktywnego metabolitu irynotekanu) do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim polimorfizmem, co skutkuje zmienną aktywnością metaboliczną u różnych osób.14
Jedna ze specyficznych odmian genu UGT1A1 obejmuje polimorfizm w regionie promotora znany jako wariant UGT1A1*28. Ten wariant oraz inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (takie jak występujące w zespole Criglera-Najjara i zespole Gilberta) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu.15
Pacjenci, którzy słabo metabolizują UGT1A1 (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych po podaniu irynotekanu, takich jak neutropenia i biegunka, z powodu akumulacji SN-38. Metaanalizy wskazują, że ryzyko to jest wyższe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawkach przekraczających 180 mg/m². 180 mg/m² (patrz punkt 4.4).”>16
Genotypowanie UGT1A1 i częstość występowania wariantów genetycznych
W celu zidentyfikowania pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Częstość występowania różnych wariantów genetycznych tego enzymu jest zróżnicowana w zależności od populacji:17
| Populacja | Częstość występowania UGT1A1*28/*28 | Częstość występowania UGT1A1*6/*28 | Częstość występowania UGT1A1*6/*6 |
|---|---|---|---|
| Europejska, afrykańska, bliskowschodnia i latynoska | 8-20% | Wariant *6 prawie nieobecny | Wariant *6 prawie nieobecny |
| Azja Wschodnia | około 1-4% | 3-8% | 2-6% |
| Azja Środkowa i Południowa | około 17% | 4% | 0,2% |
Powyższe dane pokazują znaczące różnice w częstości występowania polimorfizmów UGT1A1 pomiędzy populacjami, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii irynotekanem i ocenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.18
AI:
Właściwości farmakokinetyczne irynotekanu – wprowadzenie
Irynotekan w postaci chlorowodorku trójwodnego jest substancją stosowaną w leczeniu onkologicznym, której właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakologiczną leku Irinotecan Eugia (20 mg/ml), koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.1
Wchłanianie
Pomiary stężenia irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38 wykonane pod koniec infuzji w zalecanej dawce 350 mg/m² powierzchni ciała wykazały, że średnie maksymalne stężenie irynotekanu w osoczu wynosi 7,7 μg/mL, natomiast stężenie SN-38 osiąga wartość 56 ng/mL. Średnia wartość parametru AUC (obszar pod krzywą stężenia) dla irynotekanu wynosi 34 μg·h/mL, a dla SN-38 – 451 ng·h/mL. Warto podkreślić, że w przypadku metabolitu SN-38 obserwuje się znaczącą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.2
Dystrybucja
Badania przeprowadzone w fazie I na grupie 60 pacjentów, którym podawano irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² pc. w formie 30-minutowych wlewów dożylnych powtarzanych co trzy tygodnie, wykazały, że objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 157 L/m² pc. W badaniach in vitro stwierdzono, że irynotekan wiąże się z białkami osocza w około 65%, natomiast jego metabolit SN-38 wykazuje znacznie wyższy stopień wiązania, wynoszący około 95%.3
Metabolizm
Przeprowadzone badania metabolizmu z wykorzystaniem irynotekanu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C dostarczyły istotnych informacji o losach leku w organizmie. Wykazano, że ponad 50% podanej dożylnie dawki irynotekanu wydala się w postaci niezmienionej, przy czym 33% z kałem (głównie z żółcią), a 22% z moczem.4
Zidentyfikowano dwa główne szlaki metaboliczne irynotekanu, z których każdy odpowiada za przetworzenie co najmniej 12% podanej dawki:5
- Hydroliza przez karboksyloesterazę prowadząca do powstania aktywnego metabolitu SN-38, który następnie podlega sprzęganiu z kwasem glukuronowym i wydalany jest głównie z żółcią oraz przez nerki (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 prawdopodobnie ulega hydrolizie w jelitach.6
- Procesy utleniania przy udziale enzymów cytochromu P450 3A, które prowadzą do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydyny i utworzenia pochodnej kwasu aminowalerianowego (APC) oraz pochodnej pierwszorzędowej aminy (NPC).7
W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, a w dalszej kolejności jako pochodna APC, glukuronid SN-38 i w najmniejszym stężeniu jako SN-38. Spośród wszystkich metabolitów jedynie SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne.8
Eliminacja
Badania fazy I z udziałem 60 pacjentów, u których stosowano 30-minutowy wlew dożylny irynotekanu w dawkach od 100 do 750 mg/m² co trzy tygodnie, wykazały, że lek charakteryzuje się dwu- lub trójfazowym profilem eliminacji. Średni klirens osocza wyniósł 15 L/h/m². W modelu trójfazowym średni okres półtrwania w osoczu dla poszczególnych faz wynosił odpowiednio:9
- Pierwsza faza: 12 minut
- Druga faza: 2,5 godziny
- Faza końcowa: 14,2 godziny
Aktywny metabolit SN-38 wykazuje dwufazowy profil eliminacji, przy czym średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 13,8 godziny.10
U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny (od 1,5 do 3 razy powyżej górnej granicy normy) obserwuje się zmniejszenie klirensu irynotekanu o około 40%. U tych pacjentów zastosowanie dawki 200 mg/m² pc. prowadzi do ekspozycji na lek w osoczu porównywalnej z tą, którą obserwuje się przy dawce 350 mg/m² pc. u pacjentów z prawidłowymi parametrami wątrobowymi.11
Liniowość/nieliniowość
Analiza farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzona u 148 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, leczonych różnymi schematami i w różnych dawkach w badaniach II fazy, wykazała parametry farmakokinetyczne zbliżone do tych obserwowanych w badaniach I fazy. Wszystkie badania potwierdziły, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11, a ich farmakokinetyka nie zależy od liczby poprzednich cykli ani schematu podawania.12
Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne
Intensywność głównych objawów toksyczności związanych ze stosowaniem irynotekanu, takich jak leukoneutropenia i biegunka, wykazuje korelację z ekspozycją (AUC) na lek macierzysty oraz metabolit SN-38. Zaobserwowano istotne statystycznie zależności między toksycznością hematologiczną (objawiającą się zmniejszeniem liczby białych krwinek i neutrofili w nadir) lub nasileniem biegunki a wartościami AUC zarówno irynotekanu, jak i jego aktywnego metabolitu SN-38 w monoterapii.13
Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1
Urydynodifosforano-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) jest enzymem biorącym udział w metabolicznej dezaktywacji SN-38 (aktywnego metabolitu irynotekanu) do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim polimorfizmem, co skutkuje zmienną aktywnością metaboliczną u różnych osób.14
Jedna ze specyficznych odmian genu UGT1A1 obejmuje polimorfizm w regionie promotora znany jako wariant UGT1A1*28. Ten wariant oraz inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (takie jak występujące w zespole Criglera-Najjara i zespole Gilberta) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu.15
Pacjenci, którzy słabo metabolizują UGT1A1 (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych po podaniu irynotekanu, takich jak neutropenia i biegunka, z powodu akumulacji SN-38. Metaanalizy wskazują, że ryzyko to jest wyższe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawkach przekraczających 180 mg/m². 180 mg/m² (patrz punkt 4.4).”>16
Genotypowanie UGT1A1 i częstość występowania wariantów genetycznych
W celu zidentyfikowania pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Częstość występowania różnych wariantów genetycznych tego enzymu jest zróżnicowana w zależności od populacji:17
| Populacja | Częstość występowania UGT1A1*28/*28 | Częstość występowania UGT1A1*6/*28 | Częstość występowania UGT1A1*6/*6 |
|---|---|---|---|
| Europejska, afrykańska, bliskowschodnia i latynoska | 8-20% | Wariant *6 prawie nieobecny | Wariant *6 prawie nieobecny |
| Azja Wschodnia | około 1-4% | 3-8% | 2-6% |
| Azja Środkowa i Południowa | około 17% | 4% | 0,2% |
Powyższe dane pokazują znaczące różnice w częstości występowania polimorfizmów UGT1A1 pomiędzy populacjami, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii irynotekanem i ocenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.18
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania