Właściwości farmakodynamiczne leku Irinotecan Eugia

Irynotekan należy do grupy farmakoterapeutycznej leków cytostatycznych, działających jako inhibitory topoizomerazy I (kod ATC: L01CE02). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz danych klinicznych potwierdzających jego skuteczność w różnych schematach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny, wykazującą działanie przeciwnowotworowe poprzez wybiórczą inhibicję aktywności topoizomerazy I DNA. W większości tkanek organizmu irynotekan ulega metabolizacji przy udziale enzymu karboksyesterazy do aktywnego metabolitu SN-38, który charakteryzuje się znacznie większą aktywnością w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz wyższą cytotoksycznością wobec komórek nowotworowych mysich i ludzkich w porównaniu do związku macierzystego.²

Mechanizm działania cytotoksycznego polega na hamowaniu aktywności topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38, co prowadzi do uszkodzenia pojedynczej nici DNA i blokowania widełek replikacyjnych. Działanie cytotoksyczne wykazuje zależność czasową i jest selektywne wobec fazy S cyklu komórkowego.³

Istotną cechą irynotekanu i SN-38 jest fakt, że w warunkach in vitro nie są one w znaczącym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P MDR (białko oporności wielolekowej), co wyjaśnia ich skuteczność cytotoksyczną wobec linii komórkowych wykazujących oporność na doksorubicynę i winblastynę.⁴

Dane eksperymentalne

W badaniach in vivo irynotekan wykazuje szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej w różnych modelach doświadczalnych guzów. Skuteczność przeciwnowotworową potwierdzono w następujących modelach nowotworów u myszy:⁵

• Gruczolakorak przewodu trzustkowego P03
• Gruczolakorak sutka MA16/C
• Gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51

Skuteczność wykazano również w modelach ksenotransplantów ludzkich, takich jak:⁶

• Gruczolakorak jelita grubego Co-4
• Gruczolakorak sutka Mx-1
• Gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16

Co istotne, irynotekan wykazuje również aktywność przeciwnowotworową w nowotworach z ekspresją glikoproteiny P MDR, takich jak białaczka P388 oporna na winkrystynę i doksorubicynę.⁷

Oprócz głównego działania przeciwnowotworowego, irynotekan wykazuje także działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy, co może mieć znaczenie kliniczne w kontekście działań niepożądanych.⁸

Dane kliniczne

Terapia skojarzona w leczeniu pierwszej linii raka jelita grubego z przerzutami

Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem

Skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z kwasem folinowym (FA) i 5-fluorouracylem (5FU) oceniano w badaniu III fazy obejmującym 385 nieleczonych wcześniej pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Stosowano dwa schematy dawkowania: co dwa tygodnie lub raz w tygodniu.⁹

W schemacie dawkowania co dwa tygodnie:

• Irynotekan: 180 mg/m² pc. raz na dwa tygodnie (dzień 1.)
• Kwas folinowy: 200 mg/m² pc. dożylnie w ciągu 2 godzin (dni 1. i 2.)
• 5-fluorouracyl: 400 mg/m² pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, a następnie 600 mg/m² pc. w trwającej 22 godziny infuzji dożylnej (dni 1. i 2.)

W schemacie cotygodniowym:

• Irynotekan: 80 mg/m² pc.
• Kwas folinowy: 500 mg/m² pc. dożylnie przez 2 godziny
• 5-fluorouracyl: 2300 mg/m² pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej

Leczenie według schematu cotygodniowego kontynuowano przez 6 tygodni.¹⁰

W badaniu tym oceniono skuteczność irynotekanu u 198 leczonych pacjentów. Przedstawione poniżej wyniki badania wskazują na istotną przewagę leczenia skojarzonego irynotekanem z 5FU/FA nad samym 5FU/FA.¹¹

W analizie profilu bezpieczeństwa zaobserwowano, że w schemacie dawkowania raz w tygodniu ciężka biegunka wystąpiła u 44,4% pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA, w porównaniu do 25,6% u pacjentów leczonych samym 5FU/FA. Ciężka neutropenia (liczba neutrofilów < 500 komórek/mm³) wystąpiła u 5,8% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z irynotekanem, w porównaniu do 2,4% pacjentów leczonych samym 5FU/FA.<sup data-drug="Irinotecan Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W schemacie dawkowania raz w tygodniu częstość występowania przypadków ciężkiej biegunki wynosiła 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 25,6% u pacjentów leczonych 5FU/FA w monoterapii. Częstość ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów 12

Ważnym wnioskiem z badania jest również fakt, że w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z irynotekanem mediana czasu do trwałego pogorszenia stanu czynnościowego była znacząco dłuższa niż w grupie leczonej samym 5FU/FA (p = 0,046).¹³

Ocena jakości życia

W omawianym badaniu III fazy przeprowadzono również ocenę jakości życia przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Analiza wykazała, że czas do trwałego pogorszenia stanu pacjenta był konsekwentnie dłuższy w grupach leczonych irynotekanem. W skali ogólnego stanu zdrowia i jakości życia (Global Health Status/Quality of Life) zaobserwowano nieznacznie lepsze wyniki w grupie otrzymującej leczenie skojarzone z irynotekanem, choć różnica nie była istotna statystycznie. Wskazuje to, że skuteczność kliniczna terapii z irynotekanem może być osiągana bez pogorszenia jakości życia pacjentów.¹⁴

Leczenie skojarzone z bewacyzumabem

Skuteczność irynotekanu w schemacie z bewacyzumabem oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą (badanie AVF2107g). Badanie to miało na celu ocenę skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z irynotekanem/5FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.¹⁵

Dołączenie bewacyzumabu do leczenia skojarzonego irynotekan/5FU/FA przyniosło statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia pacjentów. Korzyść kliniczną w postaci wydłużenia całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano we wszystkich predefiniowanych podgrupach pacjentów, niezależnie od wieku, płci, stopnia sprawności, lokalizacji guza pierwotnego, liczby zajętych narządów czy czasu trwania przerzutów.¹⁶

Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki skuteczności z badania AVF2107g:

Leczenie skojarzone z cetuksymabem

Skuteczność leczenia skojarzonego cetuksymabem z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych obejmujących łącznie 356 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami wykazującym ekspresję EGFR. U wszystkich pacjentów stwierdzono wcześniej niepowodzenie cytotoksycznej chemioterapii z irynotekanem, a ich sprawność oceniono na minimum 60 punktów w skali Karnofsky’ego (przy czym większość pacjentów miała wynik ≥ 80).¹⁷

Przeprowadzono dwa badania:

• EMR 62 202-007: randomizowane badanie porównujące leczenie skojarzone cetuksymabem z irynotekanem (218 pacjentów) do cetuksymabu stosowanego w monoterapii (111 pacjentów).¹⁸
• IMCL CP02-9923: otwarte badanie z pojedynczym ramieniem oceniające leczenie skojarzone u 138 pacjentów.¹⁹

Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w obu badaniach przedstawiono w poniższej tabeli:

Oznaczenia w tabeli: CI = przedział ufności, DCR = wskaźnik kontroli choroby (pacjenci wykazujący całkowitą lub częściową odpowiedź, lub stabilizację przebiegu choroby przez co najmniej 6 tygodni), ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi (pacjenci, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź), OS = całkowity czas przeżycia, PFS = czas przeżycia bez progresji.²⁰

Leczenie skojarzone cetuksymabem z irynotekanem wykazało większą skuteczność w porównaniu do cetuksymabu stosowanego w monoterapii w zakresie takich parametrów oceny jak ORR (odsetek obiektywnych odpowiedzi), DCR (wskaźnik kontroli choroby) i PFS (czas przeżycia bez progresji). Należy jednak zaznaczyć, że w randomizowanym badaniu nie wykazano istotnego wpływu na całkowity czas przeżycia (wskaźnik ryzyka 0,91, p = 0,48).²¹